芳香双酰肼类PLK1抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类芳香双酰肼化合物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为Polo?like激酶1抑制剂的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及芳香双酰胼类衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为polo样激酶1抑制剂的用途。
技术介绍
近年来，肿瘤已超越心血管疾病，成为全球第一大死亡疾病，抗肿瘤药物研究具有重要的学术和现实意义。研究发现，几乎所有的肿瘤都与细胞周期调控机制紊乱所导致的细胞生长失控、 分化受阻、凋亡异常有关。肿瘤细胞分裂频率较正常细胞快，各种调控微管聚合、中心体复制、纺锤体形成以及胞质分裂的蛋白常常过度表达，且活性增强。传统的抗肿瘤化疗药物中重要的一类就是通过作用于微管蛋白，使微管蛋白聚合或解聚，从而达到干扰肿瘤细胞分裂，抑制肿瘤生长的目的，如临床广泛使用的长春碱类药物和紫杉醇类药物。但是微管蛋白在正常细胞中也具有极其重要的作用，还参与神经突触信号传导，因此传统的微管蛋白干扰剂存在较大的毒副作用，如紫杉醇对外周神经系统有明显的毒性，另外它们的吸收分布性能也不太理想。所以现在人们将目光投向那些在肿瘤细胞中过度表达且能调控微管蛋白功能、影响纺锤体作用的特异性蛋白，如微管驱动蛋白(kinesin)、Aurora激酶、Polo-like 激酶(PLKs)等。PLKs为丝/苏氨酸激酶，在多种有机体中结构保守。人类细胞内共包含3个紧密相关的成员，即PLKU PLK2(也称为Serum-Inducible Kinase, Snk)、PLK3 (也称为 Fibroblast Growth Factor-Inducible Kinase, Fnk 或 Prk),另夕卜还有一个相对较远的成员，即PLK4 (又称SNK akin Kinase, Sak)。通常PLKs具有高度保守的N端丝/苏氨酸蛋白激酶域(约252个氨基酸残基)，同时根据亚型不同包含1个(PLK4)或2个(PLK1-3)位于C端保守的磷酸肽结合部位一polo-box (60-70个残基)，两个串联起来的polo-box构成了 polo-box domain(PBD)0迄今对PLKl的研究最多，其功能和调控机制较为清晰。PLKl主要参与调节中心体成熟；活化⑶Kl-cyclin B,以进入有丝分裂；募集Y 微管蛋白环状复合物，促进双极纺锤体形成、姐妹染色体分离；磷酸化分裂后期促进复合物(anaphase-promotingcomplex/cyclosome，APC/C)，抑制早期有丝分裂抑制子(early mitotic inhibitor, EMI-1)，驱动有丝分裂进程。研究发现，PLKl能促进分裂细胞中膜形成，磷酸化驱动蛋白样动力蛋白MKLPl和nuclear distributiongene C (NUDC)，参与胞质分裂。实际上在分裂后期PLKl能促进他0 GTP酶交换因子Ect2定位至纺锤体中部，启动胞质分裂，Ect2在细胞皮质处激活MioA，MioA触发肌动球蛋白收缩环的聚集，同时促进细胞中间凹陷缢缩。亚细胞区域定位实验表明，PLKl在不同时期定位于中心体、赤道板、着丝粒及胞质分裂处。在GO期到S期之间，PLKl的表达量和活性停留在较低水平，从G2期开始上升，于M期达到顶峰。但PLKl并不是从G2期到分裂前期的必需因子，而PLKl受到抑制时，则会较大程度地延长过渡到前中期(prometaphase)所需的时间。许多证据表明，PLKl是一个很有吸引力的抗肿瘤治疗靶标。首先，PLKl在多种肿瘤(乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、子宫内膜癌、脑肿瘤、皮肤癌、头颈癌、食道癌、 胃癌、前列腺癌)中均过度表达，它的表达在特定肿瘤中是不良预后的标志之一，而且在正常细胞中(除胎盘、脾脏、卵巢、睾丸等生长增殖较快的细胞外)PLKl的表达水平很低，有时甚至无法测出。第二，PLKl的组成性活化可诱导NIH 3T3成纤维细胞的恶性转化。第三，PLKl磷酸化p53，使后者丧失促肿瘤细胞凋亡作用。第四，无论是野生型还是失活型 (Lys82Met mutant)，PLKl的过度表达均引起多核化。第五，高活性PLKl (Thr2IOAspmutant) 的表达可越过DNA损伤引起G2期停滞检查。重要的是，许多学者的工作表明，用反义技术、 siRNA技术或小分子抑制剂敲除肿瘤细胞中的PLKl能造成瘤细胞双极纺锤体形成受阻，生长抑制，甚至凋亡。向Hela细胞中注射特异性抗体可明显抑制细胞的迷乱增殖，分裂细胞呈单极纺锤体现象(指染色体聚集在示分离的中心体附近组成一个单中心核)，在10种细胞系中使病毒表达PLKl显性负基因，可致两种细胞系发生“有丝分裂灾难”。与此相反，敲除正常细胞系中的PLKl并没有表现出明显的细胞周期受阻和生长抑制，如正常上皮细胞中表达显性负性PLKl仅表现为生长缓慢，但中心体成熟正常，较少引发细胞凋亡，另外，抑制PLKl活性可以抑制肿瘤细胞在软琼脂上形成细胞群落，还能抑制鼠肿瘤畸形嫁接模型的肿瘤生成。目前，许多公司都开展了针对PLKl的抑制剂研究，对PLKs的分子生物学功能的研究文献日益增多，相关专利也不断出现。Cyclacel、GlaxoSmithKline, Onconova、 Boehringer Ingelheim, SuperGen和日本新药株式会社等公司均开发出了自己PLKl抑制剂，其中BI2536已进入临床II期研究。但总体而言，目前PLKl抑制剂及其结构类型尚不多，而且许多报道的PLKl抑制剂为非特异性抑制剂，如Wortmannin、Scytonemin、 Staurosporine,morin,0N-01910 及 HMN-214，仅 BI2536、GSK_461364 和 LFM-A13 为 PLKl 选择性抑制剂。由于PLKs其它亚型表现出部分抑制肿瘤发生的作用，如PLK3在DAN损伤时促进检查修复，因此研究PLKl选择性抑制剂成为当前热点。
技术实现思路
本专利技术应用分子动力学研究抑制剂与Polo like kinase 1的相互作用模式，分别构建了基于配体和基于结构的药效团模型，结合已建立的的Docking模型，对含100万个化合物的小分子库进行虚拟筛选，依据ADME预测及经验原则，从命中化合物中选择目标化合物，经体外酶活性和细胞活性筛选，获得了芳香双酰胼类先导化合物，根据结合模式与药效团模型分析，对先导物进行改造，设计并合成了一系列衍生物。体外PLKl抑制活性及肿瘤细胞增殖抑制活性实验均表明本类化合物具有较好的PLKl抑制活性和抑制肿瘤生长能力。本专利技术的目的在于，提供一类具有PLKl抑制活性的小分子有机化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一目的是提供上述化合物的制备方法。本专利技术的又一目的是提供包含上述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本专利技术的还一目的在于，提供上述化合物或其药学上可接受盐及其药用组合物的医疗用途，尤其是在预防、延缓或治疗PLKl单独或两者同时参与介导的疾病，特别是肿瘤的药物中的用途。为实现上述目的，本专利技术提供具有通式I所示结构的化合物或其药学上可接受的Trrt.本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．通式（Ｉ）的化合物或其药学上可接受的盐：其中Ａ是取代或非取代，至多两环的３０碳以下的芳基或杂芳基。如其中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５各独立地表示－Ｈ，－ＯＨ，－ＮＯ２，－ＮＨ２，－ＣＯ（ＮＨＲ５’），－ＮＨＣＯＲ５’，－ＣＨ３，－（ＣＨ２）ｍＣＨ３，－ＣＦ３，－Ｆ，－Ｃｌ，－Ｂｒ，－Ｉ，－ＣＮ，－ＯＣＨ３，－Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３，－Ｓ（ＣＨ２）ｍＣＨ３，－ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３，苯基，环戊基；其中，Ｒ５’表示－Ｈ，－ＣＨ３，　苯基；ｍ＝１至２。其中，Ｘ表示Ｏ、Ｓ或ＮＲ６，其中Ｒ６表示－Ｈ，－ＣＨ３。其中，Ｂ表示键或－ＣＨ２－；其中，Ｃ是取代的苯基。如其中Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０各独立地表示－Ｈ，－ＮＯ２，－ＮＨ２，－ＣＨ３，－（ＣＨ２）ｍＣＨ３，－ＣＨ２ＣＨ３，－ＣＦ３，－Ｆ，－Ｃｌ，－Ｂｒ，－Ｉ，－ＯＣＨ３，－ＣＯ（ＮＲ１１Ｒ１２），－ＯＲ１３，－ＳＲ１３，－ＣＯＯＲ１４，－ＮＲ１５Ｒ１６，－ＮＲ１７（ＣＯ）Ｒ１８；其中Ｒ１１、Ｒ１２各独立地表示－Ｈ，１－甲基－４－哌啶基，苯基，异丙基，２－（１－吡咯烷基）乙基，１－哌啶基，苄基；Ｒ１３表示甲基，乙基；Ｒ１４表示甲基，乙基；Ｒ１５、Ｒ１６各独立地表示－Ｈ，甲基，乙基，３－吡啶基，２－苯并咪唑基，４－（３－三氟甲基－４－氯）苯基，２－嘧啶基，２－（Ｎ，Ｎ－二乙基氨基）乙基，２－（１－吡咯烷基）乙基，环己基，环丙基，１－哌啶基，１－甲基－４－哌啶基，３－吗啉基丙基；Ｒ１７、Ｒ１８各独立地表示－Ｈ，甲基，４－二甲氨基苄基，２－（Ｎ，Ｎ－二甲基氨基）乙基，１－（４－（Ｎ，Ｎ－二乙基氨基）哌啶基）甲基，１－甲基－４－哌啶基，４－吡啶－甲基，１－甲基－４－　哌啶基甲基，１－环丙基甲基－４－哌啶基，２－（Ｎ，Ｎ－二乙基氨基）乙基，（５－甲基－１Ｈ－吡唑）－４－基，１－吗啉基甲基，１－甲基哌嗪基甲基，１－甲磺酰基哌嗪基甲基；ｍ＝１－２其中Ｌ表示键，－Ｈ，氧原子，硫原子，－ＮＨＣＯ－，－ＣＯＮＨ－。其中Ｄ表示键，－Ｈ，－ＮＯ２，－ＮＨ２，ＣＨ３，－（ＣＨ２）ｍＣＨ３，－ＣＦ３，－Ｆ，－Ｃｌ，－Ｂｒ，－Ｉ，－ＯＣＨ３，－ＯＣＨ２ＣＨ３，－ＣＯ（ＮＲ１９Ｒ２０），－ＮＲ２１（ＣＯ）Ｒ２２，－ＮＲ２３Ｒ２４；其中Ｒ１９、Ｒ２０各独立地表示－Ｈ，１－甲基－４－哌啶基，苯基，异丙基，２－（１－吡咯烷基）乙基，１－哌啶基，苄基；Ｒ２１、Ｒ２２各独立地表示－Ｈ，甲基，４－二甲氨基苄基，２－（Ｎ，Ｎ－二甲基氨基）乙基，１－（４－（Ｎ，Ｎ－二乙基氨基）哌啶基）甲基，１－甲基－４－哌啶基，４－吡啶－甲基，１－甲基－４－哌啶基甲基，１－环丙基甲基－４－哌啶基，２－（Ｎ，Ｎ－二乙基氨基）乙基，（５－甲基－１Ｈ－吡唑）－４－基，１－吗啉基甲基，１－甲基哌嗪基甲基，１－甲磺酰基哌嗪基甲基；Ｒ２３、Ｒ２４各独立地表示－Ｈ，甲基，乙基，３－吡啶基，２－苯并咪唑基，４－（３－三氟甲基－４－氯）苯基，２－嘧啶基，２－（Ｎ，Ｎ－二乙基氨基）乙基，２－（１－吡咯烷基）乙基，环己基，环丙基，１－哌啶基，１－甲基－４－哌啶基，３－吗啉基丙基；ｍ＝１－２。...

【技术特征摘要】
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐2.权利要求1的化合物，A表示，取代或非取代，至多两环的30碳以下的芳基或杂芳 R2 r1基。如3.权利要求1的化合物，B表示键或-CH2-。4.权利要求1的化合物，C是取代的苯基。如5.权利要求1的化合物，L表示键，-H，氧原子，硫原子，-NHCO-,-C0NH-。6.权利要求1 的化合物，D 表示键，-H，-NO2, -NH2, CH3,-(CH2)mCH3, -CF3, -F，-Cl,-Br,-I，-OCH3, -OCH2CH3, -CO (NR19R20)，-NR21(CO)R22, -NR23R24 ；其中 R19、R2° 各独立地表示-H, 1-甲基-4-哌啶基，苯基，异丙基，2-(1-吡咯烷基)乙基，1-哌啶基，苄基；R21、R22各独立地表示-H，甲基，4-二甲氨基苄基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，1-(4-(N，N-二乙基氨基)哌啶基)甲基，1-甲基-4-哌啶基，4-吡啶-甲基，1-甲基-4-哌啶基甲基，1-环丙基甲基-4-哌啶基，2-(N，N-二乙基氨基)乙基，(5-甲基-IH-吡唑)-4-基，1-吗啉基甲基，1-甲基哌嗪基甲基，1-甲磺酰基哌嗪基甲基；R23、R24各独立地表示-H，甲基，乙基，3-吡啶基，2-苯并咪唑基，4-(3-三氟甲基-4-氯)苯基，2-嘧啶基，2-(N，N-二乙基氨基)乙基，2-(1-吡咯烷基)乙基，环己基，环丙基，1-哌啶基，1-甲基-4-哌啶基，3-吗啉基丙基；m= 1-2。7.权利要求1的化合物，其结构为3-氯-6-甲氧基-N’ -(4-甲基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(II-I) 3-氯-6-甲硫基-N，-(3，4，5_三甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(II-2) 3-氯-6-氟-N，-(3，4，5_三甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(II-3) 3-氯-6-甲氧基-N’ -(4-甲氨基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(II-4) 3-氯-6-甲氧基-N’ -(3-甲氨基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(II-5) 3-氯-6-甲氧基-N’ -(2-甲氨基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(II-6) 3-氯-6-甲氧基-N’ -(4-二甲氨基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(II-7) 3-氯-6-甲氧基-N’ -(4-环己基氨基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(II-8) 3-氯-6-甲氧基-N’ -(4-环丙基氨基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(II-9) 3-氯-6-甲氧基-N’-(哌啶-1-基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(II-IO) 3-氯-6-甲氧基-N’44-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼 (II-Il)3-氯-6-甲氧基-N’44-(1-甲基哌啶-4-氨基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-1 3-氯-6-甲氧基-N’吗啉基丙氨基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(II-13)3-氯-6-甲氧基-N’44-(2-( 二乙基氨基)乙氨基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(II-14)3-氯-6-甲氧基-N’ 44-(2-(卩比咯烷-1-基)乙氨基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(II-15)3-氯-6-甲氧基-N’-(吡啶-3-氨基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-16) 3-氯-6-甲氧基-N’-(1H-苯并[d]咪唑-2-氨基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(II-17)3-氯-6-甲氧基-N’-(4-环己基甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-18) 3-氯-6-甲氧基-N’44-G2H-四氢吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-19)3-氯-6-甲氧基-N，44-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氨基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-20)3-氯-6-甲氧基-N’44-(嘧啶-2-氨基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-21)N-(4-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)胼酰基)苯氧基)乙基)乙酰胺(11-22)3-氯-6-甲氧基-N’ -(4-(二甲氨基)乙氧基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-23)3-氯-6-甲氧基-N’ 44-(2-吗啉乙氧基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼 (11-24)3-氯-6-甲氧基-N’ 44-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-25)3-氯-6-甲氧基-N’-(吡啶-3-氧基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-26)3-氯-6-甲氧基-N’ - (442-(苯氨基)乙氧基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-27)3-氯-6-甲氧基-N’44-(1-甲基吡咯烷-2-氧基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-28)3-氯-6-甲氧基-N’44-(1-甲基-IH-咪唑-2-硫基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-29)3-氯-6-甲氧基-N’-(1H-苯并[d]咪唑-2-硫基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(II-30)3-氯-5，6-二甲氧基-N’ -(3，4，5_三甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼 (II-31)3-氯-6-甲氧基_-N'‘_(3，4-二甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-32)3-氯-6-甲氧基_-N'‘42-(4-硝基苯基)乙酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-33)3-氯-6-甲氧基_-N'‘-(4-溴苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-34)3-氯-6-氯-N，-(3，4，5_三甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-35)3-氯-N，-(3,4,5三甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-36)3-氯-7-硝基’(3，4，5_三甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-37)3-氯-6-甲氧基_-N'‘-苯甲酰基苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-38)3-氯-6-甲氧基_-N'‘-(2-甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-39)3-氯-6-甲氧基_-N'‘-(3-三氟甲基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-40)3-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)胼酰基)苯甲酸乙酯(11-41)3-氯-6-甲氧基_-N'‘-(4-硝基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-42)3-氯-6-甲氧基_-N'‘-(3-硝基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-43)3-氯-6-甲氧基_-N'‘-(3-甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-44)3-氯-6-甲氧基_-N'‘-(3-氨基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-45)3-氯-6-甲氧基_-N'‘-(4-氨基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-46)3-氯-6-甲氧基_-N'‘-(4-甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-47)N'-(3J[，5-三甲氧基苯甲酰基)-IH-吲哚-2-甲酰胼(11-48)6-甲氧基；-N，-(3,4，5-三甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胼(11-49)442-(3-氯-6-(4-氰基苯氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰基)胼酰基)-2-甲氧基-N-(l-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(11-50)2-甲氧基-4- (2- (6-甲基-3-苯基苯并[b]噻吩-2-苯甲酰基)胼酰基)-N- (1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(11-51)2-甲氧基-4- (2- (6-甲氧基-3-苯基苯并[b]噻吩-2-苯甲酰基)胼酰基)-N- (1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(11-52)2-甲氧基-4-(2-(6-甲基-3-环戊基苯并[b]噻吩-2-苯甲酰基)胼酰基)-Ν-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(11-53)2-甲氧基-4- (2- (6-氰基-3-苯基苯并[b]噻吩-2-苯甲酰基)胼酰基)-N- (1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(II-M)2-甲基-4...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆涛，卢帅，孔凯来，刘海春，陈亚东，高毅平，张陆勇，孙善亮，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：84