白藜芦醇二聚体衍生物及其制备和应用方法技术

一种医药工程技术领域的含Combretastin?A-4结构的白藜芦醇二聚体衍生物及其制备和应用方法，通过分析研究已报到过的有关白藜芦醇及其衍生物的抗肿瘤活性和构效关系，设计并制备得到一系列Combretastin?A-4与白藜芦醇聚合的新型结构衍生物。通过初步抗肿瘤药理试验确认所制备的新化合物具有针对癌细胞有广谱的肿瘤抑制活性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及的是一种医药工程
的化合物及其制备和应用方法，具体是一种含Combretastin A-4结构的白藜芦醇二聚体衍生物及其制备和应用方法。
技术介绍
CombretastinA-4(CA4)是一种从植物中分离提出的天然产物。Petti和他的同事们在1982年从非洲矮树中分离得到，在活性筛选中发起其对小鼠的P388细胞有明显的抑制作用。随后的分子生物学研究，阐明CA4与秋水仙碱、鬼臼毒素有类似的结构，且都与微管蛋白的α亚基作用，使微管蛋白失活。一般来说CA4可以阻碍细胞分裂时期纺锤丝的形成，使染色体无法迁移到两端的纺锤体，使细胞不能正常分裂，被抑制在Go期。但CA4水溶性差，限制了其成为药物的可能性。目前，对CA4衍生物的研究仍方兴未艾。现在已有了其明确的构效关系，CA4的顺式结构是必要结构，A环上3，4，5-三甲氧基是其活性的必要基团，另一侧芳环上的羟基是与微管蛋白α亚基的氧原子形成氢键。因此近年对CA4类似物的制备都保留了以上的活性基团，多针对双键进行修饰，以保持两芳环的顺式的空间构型。在这些类似物中，学者们找到了不少有潜在活性的分子。但现在进入临床研究的还是CA4的磷酸盐，改善其水溶性的分子。OXigene公司已经完成了CA4和其他抗癌药物的二期临床的研究，并申请且开始招募三期临床试验。白藜芦醇自1940年被日本学者从毛叶藜芦的根部提取作为“植物毒素”被发现，到1967年确定结构，发现为多酚类化合物。最初这个阶段科学界对其的研究很少。转折点出现在1989年国际卫生组织对心血管疾病调查的一个报告中，此报告调查数据显示，法国人摄入脂肪蛋白和消耗雪茄远远高于其他英美国家，但法国人心血管疾病的发病率却比其他国家低了20％～30％。此外，在不久之后的1992年又有科学家研究发现是红酒中的白藜芦醇起到心血管保护作用。自此，全球的研究学者掀起了对白藜芦醇的研究高潮。从Sci上可查的白藜芦醇文献就可以看出，数量在1992年这个拐点后呈直线上升的趋势。其中尤以1997年，在国际知名杂志《SCIENCE》第275期218页上，Meishiang Jang等学者发表了以《降低癌症发生的白藜芦醇，葡萄中的天然产物》(Cancer Chemopreventive Activity of Resveratrol，a Natural ProductDerived from Grapes)为题的实验性文章。他们在白藜芦醇对小鼠皮肤癌的抑制作用的研究中，发现白藜芦醇对小鼠皮肤癌细胞的抑制率在不同的浓度下分别可以达到68％，81％，76％和98％。且他们还发现能有效地降低患皮肤癌小鼠的几率。这个实验结论又揭开了白藜芦醇抗肿瘤作用研究的新高潮。随着大量分子生物学研究的不断深入，白藜芦醇可能作用的靶点陆续被报道，但学者们都没能揭示白藜芦醇是如何作用在人体内的哪个或多个靶点，且以什么方式结合和作用机制。因此，白藜芦醇衍生物的设计是五花八门，同样对制备的衍生物的活性研究也是多种多样，但目前白藜芦醇主要的研究还是集中在抗氧化，抗肿瘤，抗糖尿病等方面。作为候选药物，白藜芦醇还处在初期临床试验中。作为保健品，白藜芦醇已有市场化产品；作为化妆品，在2009初，世界知名化妆品-->都推出了各自以白藜芦醇为添加成分的系列化妆品。不管白藜芦醇作为化妆品、保健品和药物，都具有很好的市场前景。近年来，从天然植物，如龙脑香科、买麻藤科、豆科植物中科学家们分离提取出了白藜芦醇的二聚，三聚或者多聚化合物。在这些聚合物的活性研究中发现了其中不乏有比白藜芦醇更好的抗氧化和抗肿瘤的活性的化合物。当中研究比较多的就是白藜芦醇二聚体ε-Viniferin的研究。其中，Anna-Kristina Marel等学者在2008年的《Molecular Nutrition&Food Research》第52期538页发表了《反式白藜芦醇类似物在人结肠癌细胞增殖和细胞周期的抑制作用》(Inhibitory effects of trans-resveratrol analogs molecules on the proliferation and the cell cycleprogression of human colon tum
技术实现思路
本专利技术针对现有技术存在的上述不足，提供一种白藜芦醇二聚体衍生物及其制备和应用方法，通过分析研究已报到过的有关白藜芦醇及其衍生物的抗肿瘤活性和构效关系，设计并制备得到一系列Combretastin A-4与白藜芦醇聚合的新型结构衍生物。通过初步抗肿瘤药理试验确认所制备的新化合物具有针对人子宫颈癌细胞(Hela cell)特异专一性的肿瘤抑制活性。本专利技术是通过以下技术方案实现的：本专利技术涉及一种白藜芦醇二聚体衍生物，其化学结构式为：其中：R为O元素，R1为对甲氧基苯基，R2为对甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基或3，4，5-三甲氧基苯基，R3为对甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基或3，4，5-三甲氧基苯基。本专利技术涉及上述白藜芦醇二聚体衍生物的制备方法，包括以下步骤：第一步、制备4-甲基邻碘苯甲醚：将对甲酚溶于甲醇后加入碘化钠和氢氧化钠后制成悬浊液并将次氯酸钠溶液滴加入悬浊液中进行反应后得到粗品4-甲基邻碘苯甲酚，将粗品4-甲基邻碘苯甲酚溶于溶于丙酮后加入碳酸钾，加入碘甲烷后回流得到4-甲基邻-->碘苯甲醚。第二步、制备5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-3碘苯并呋喃：2.1)将4-甲基邻碘苯甲醚、氯化钯三苯膦和碘化亚铜依次溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺中并依次加入三乙胺搅拌和对甲氧基苯乙炔，经加热反应及硅胶柱分离后，得到白色的固体2，4’-二甲氧基-5-甲基-二苯乙炔；2.2)将2，4’-二甲氧基-5-甲基-二苯乙炔溶于甲醇后依次加入碳酸氢钠和碘并搅拌过夜后采用硅胶柱分离，得到5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-3碘苯并呋喃。第三步、制备3，5-二甲氧基苯乙烯：3.1)将3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯溶于无水四氢呋喃后滴加至四氢铝锂的无水四氢呋喃悬浊液中反应得到3，5-二甲氧基苄醇，再将3，5-二甲氧基苄醇溶于无水二氯甲烷中并依次加入乙酸钠和氯铬酸吡啶，反应得到3，5-二甲氧基苯甲醛；3.2)将叔丁醇钾加入到三苯基磷碘甲烷的无水四氢呋喃溶液中搅拌后滴加3，5-二甲氧基苯甲醛的无水四氢呋喃溶液，待反应结束后采用硅胶柱分离，得到无色油状的液体3，5-二甲氧基苯乙烯。第四步、制备2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3[3-(3，5-二甲氧基苯基)乙烯基]苯并呋喃：将5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-3碘苯并呋喃、醋酸钯以及三水合磷酸三钾依次溶于N，N二甲基乙酰胺中并加入3，5-二甲氧基苯乙烯加热反应后，采用硅胶柱分离，得到白色的固体2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3[3-(3，5-二甲氧基苯基)乙烯基]苯并呋喃。本专利技术采用Combretastin A-4与白藜芦醇二者的聚合体来模拟白藜芦醇二聚体的结构，达到对白藜芦醇二聚体结构修饰得目的，制备得到的含Combretastin A-4结构的白藜芦醇及白藜芦醇的二聚、三聚或者多聚化合物具有抗氧化和抗肿瘤的活性，有助于研究其抗肿瘤活性。本专利技术制备得到的含Combretastin A-4本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种白藜芦醇二聚体衍生物，其特征在于，其化学结构式为：其中：Ｒ为Ｏ元素，Ｒ１为对甲氧基苯基，Ｒ２为对甲氧基苯基、３，５－二甲氧基苯基或３，４，５－三甲氧基苯基，Ｒ３为对甲氧基苯基、３，５－二甲氧基苯基或３，４，５－三甲氧基苯基。

【技术特征摘要】
1.一种白藜芦醇二聚体衍生物，其特征在于，其化学结构式为：其中：R为O元素，R1为对甲氧基苯基，R2为对甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基或3，4，5-三甲氧基苯基，R3为对甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基或3，4，5-三甲氧基苯基。2.一种根据权利要求1所述的白藜芦醇二聚体衍生物的应用，其特征在于，用于抑制人乳腺癌MCF-7细胞、人前列腺癌DU-145细胞、人骨肉瘤U2OS细胞以及人子宫颈癌Hela细胞的增长。3.一种根据权利要求1所述的白藜芦醇二聚体衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步、制备4-甲基邻碘苯甲醚：将对甲酚溶于甲醇后加入碘化钠和氢氧化钠后制成悬浊液并将次氯酸钠溶液滴加入悬浊液中进行反应后得到粗品4-甲基邻碘苯甲酚，将粗品4-甲基邻碘苯甲酚溶于溶于丙酮后加入碳酸钾，加入碘甲烷后回流得到4-甲基邻碘苯甲醚；第二步、制备5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-3碘苯并呋喃：2.1)将4-甲基邻碘苯甲醚、氯化钯三苯膦和碘化亚铜依次溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺中并依次加入三乙胺搅拌和对甲氧基苯乙炔，经加热反应及硅胶柱分离后，得到白色的固体2，4’-二...

【专利技术属性】
技术研发人员：傅磊，蒋玺臻，刘文陆，姜发琴，谢东升，张伟，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：31