治疗或预防认知障碍的新苯并呋喃型衍生物，包含它们的组合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及新苯并呋喃衍生物，其制剂以及包含它们的组合物。本发明专利技术的苯并呋喃衍生物显示有效抑制β－淀粉样蛋白聚集和细胞毒性的活性，从而导致刺激神经细胞增殖，和使用β－淀粉样蛋白前体基因的转化动物模型，恢复由神经细胞损伤引起的记忆学习损伤的活性，因此这些化合物可以治疗或预防认知功能紊乱。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有治疗或预防认知障碍疾病活性的新苯并呋喃型衍生物，包含 其的组合物及其用途。
技术介绍
由脑和脊髓组成的CNS (中枢神经系统)在调节生命现象中充当主要作用， 它是指挥人类功能的重要器官，从感觉和(非)自主运动到思维、记忆、运动、 语言等。因此，由中风、创伤等引起的神经细胞的快速进展的凋亡以及慢性进展 的凋亡，如由老年痴呆引起的发生在CNS中的退行性疾病，例如阿耳茨海默病或 帕金森病等，导致神经元网络的不可逆的功能紊乱，这最终引起人类功能的永久 性障碍。这其中，由于延长的寿命和现代的福利设施，患有阿耳茨海默病、典型 老年痴呆的患者的比例增加了。根据韩国健康和社会事物协会(Korea Institute for Health and Social Affair)的公众调查，在2000年韩国人口中老年人的比率超过7%， 到达8.3% (3,970,000)，并将在2019年达到14.4%。尤其是，在韩国患有老年痴 呆的超过65岁的老年患者的比率推测为8.2%。在西方国家，超过65岁的老年人 中大约10%和80岁老年患者中大约40-50%患者老年痴呆。由于超过五百万患者 患有此疾病，由其引起的医疗花费据估计一年有上千亿美元。已发现在韩国超过 大约二十万的人患有痴呆。在美洲，据预测到2030年患者的人数将比目前患者的 人数增加两倍，到2050年为一千四百万人(超过350%)。由认知功能紊乱开始的阿耳茨海默病是一种导致人性衰退的长期退行性疾 病，因此，直到现在人们都试图开发有效的和预防的药物，例如乙酰胆碱酯酶抑 制齐U如Aricept (Pfizer Co.), Exelon (Novartis Co.), Reiminyl (Janssen Co.),或 NMDA受体拮抗剂如Ebixa (Lundbeck Co.)。然而，乙酰胆碱酯酶抑制剂只能减轻 认知能力的降低，并不能满意地治疗该疾病的病因。虽然该药物对某些患者(大 约40-50%)显示暂时减轻作用，但是它不能长期保持有效且在长期治疗中显示各 种不良反应如肝毒性、呕吐、食欲减退。因此，现在迫切需要开发新的治疗剂来 预防和治疗该疾病。许多跨国药物公司已经大范围进行研究开发，特别是集中于 降低(3-淀粉样蛋白再生量的P或Y分泌酶抑制剂的开发，P-淀粉样蛋白由大约40 种氨基酸组成，被认为是阿尔茨海默病的致病因素。阿尔茨海默病的基础研究已 在韩国积极开展，然而阿尔茨海默病治疗剂的开发直到现在才开始进行。已在动 物模型试验和临床试验发现Y分泌酶抑制剂的开发伴随相当的毒性，因此其不值 得推荐，然而通过基因缺陷转化动物模型试验证明P分泌酶抑制剂的开发值得推荐。靶向涉及p-淀粉样蛋白聚集的因素被认为是安全的工具。据报道美国Axonyx Co.开发的苯羟基丙氨酸已进入临床2期阶段，它显示抑制乙酰胆碱酯酶和(3-淀粉样蛋白聚集的双重活性(Greig等人, /C/ em.， 44,第4062-4071页，2001; www.medicalnewstoday.com; www.alzforum.org/drg/drc)。已知使用P-淀粉样蛋白的疫苗的开发是另一种可行的方法。据报道Elan Co. 进行的疫苗的系列研究已经失败，因为它在临床试验期不可预测的不良反应，如 脑炎。然而，据报道(3-淀粉样蛋白疫苗在动物模型试验中能减轻认知功能，并改 善脑细胞和受损脑神经细胞的活性，导致减轻阿尔茨海默综合症(Janus等人, Atowe,豐，第979-982页，2000; Morgan等人，A^wn ,遍，第982-985页，2000)。通过已知的筛选试验研究具有有效抑制认知功能紊乱作用的新苯并呋喃衍生 物，本专利技术的专利技术人集中筛选显示有效抑制P-淀粉样蛋白聚集的活性的各种苯并 呋喃衍生物和使用被动回避试验等筛选记忆学习恢复研究，最终完成本专利技术，证 实苯并呋喃衍生物抑制(3-淀粉样蛋白聚集和细胞毒性，从而导致刺激神经细胞增 殖和恢复由神经细胞损伤引起的记忆学习损伤。经下文的本专利技术详述说明后，本专利技术的这些和其它目的变得更明显。
技术实现思路
本专利技术提供了有效抑制认知功能紊乱的新苯并呋喃衍生物及其药学上可接受 的盐。本专利技术还提供了一种包含有效量的新苯并呋喃衍生物及其药学上可接受的盐 的药物组合物，新苯并呋喃衍生物及其药学上可接受的盐作为活性成分治疗和预 防认知功能紊乱。本专利技术还提供了新苯并呋喃衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗和预防 认知功能紊乱的药物组合物中的用途。本专利技术还提供了一种治疗或预防哺乳动物认知功能紊乱的方法，该方法包括 给予所述哺乳动物有效量的新苯并呋喃衍生物和其药学上可接受的盐，以及其药 学上可接受的载体。本专利技术还提供了一种包含新苯并呋喃衍生物的健康功能食品，用于预防或减 轻认知功能紊乱。具体实施例方式本专利技术提供了下列通式(I)代表的新化合物，及其药学上可接受的盐 [化学式1](I) A其中Ri是至少一个选自氢原子、CrC6烷基、C2-C6烷酮基或-(CH2)n-Q的基团，其中Q是Q-C6低级烷基取代的醚基或氨基；R2是氢原子或CrC6烷基取代的醚基或硫代基；R3是选自下列通式(Ia), (Ib), (Ic)或(Id)取代基的基团，卞《X^R'其中R'是氢原子或C,-C6烷基，X是至少一个选自未取代的氨基或被O、 S或R取代的氨基，其中R是被酯 基或羧基取代的苄基， n是0-9的整数；其中R'是至少一个选自氢原子、Q-C6垸基或苄基的基团， n是0-9的整数；其中P,， P2独立地是至少一个选自氢原子、d-C6垸基、苯基、苄基或2-甲基-乙酰胺基的基团，n是0-9的整数；11<formula>formula see original document page 12</formula>讽其中X是C、 O、 S或N原子， m是0或1的整数，Q是被CrC3垸基、卤原子或硝基取代的苯基， n是O-9的整数。作为通式(I)的优选化合物，本专利技术化合物更优选下列化合物，其中Ri是甲基、 乙基、甲基酮基或乙基酮基；Q是甲氧基、乙氧基、二甲基氨基或二乙基氨基； R2是氢原子或甲硫基；R3选自通式(Ia)其中X是氧原子或被苄基取代的酯基；选 自通式(Ib)其中R'是甲基、乙基或苄基；选自通式(Ic)其中Pi， P2独立地是甲基、 乙基、二甲基、二乙基或2-甲基-3-乙酰胺基；选自通式(Id)其中Q是被甲基或乙 基取代的苯基。最优选的通式(i:i化合物选自下列化合物在通式(Ia)中，3-[2-(4'-羟基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-丙醇，2-甲氧基4-[5-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基磺酰基-苯并呋喃-2-萄-l-苯酚，2-[2-(4'-羟基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-乙醇，2- 甲氧基-4-[5-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基磺酰基-苯并呋喃-2-基]-苯酚，3- [2-(4'-羟基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]-l-丙醇， 2-甲氧基-4-[5-(3-甲氧基-丙基)-苯并呋喃-2-基]-苯酚，2- [2-(4'-羟基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-本文档来自技高网...

【技术保护点】
下列通式（Ⅰ）代表的新化合物，及其药学上可接受的盐：　［化学式１］　＊＊＊　（１）　其中　Ｒ↓［１］是至少一个选自氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烷酮基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｑ的基 团，其中Ｑ是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］低级烷基取代的醚基或氨基；　Ｒ↓［２］是氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基取代的醚基或硫代基；　Ｒ↓［３］是选自下列通式（Ⅰａ），（Ⅰｂ），（Ⅰｃ）或（Ⅰｄ）的取代基的基团，　＊＊＊　（ Ⅰａ）　其中Ｒ′是氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，　Ｘ是至少一个选自未取代的氨基或被Ｏ、Ｓ或Ｒ″取代的氨基，其中Ｒ″是被酯基或羧基取代的苄基，　ｎ是０－９的整数；　＊＊＊　（Ⅰｂ）　其中Ｒ″′是至少一个选 自氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或苄基的基团，　ｎ是０－９的整数；　＊＊＊　（Ⅰｃ）　其中Ｐ↓［１］，Ｐ↓［２］独立地是至少一个选自氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、苯基、苄基或２－甲基－３－乙酰胺基的基团，　 　ｎ是０－９的整数；　＊＊＊　（Ⅰｄ）　其中Ｘ是Ｃ、Ｏ、Ｓ或Ｎ原子，　ｍ是０或１的整数，　Ｑ是被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、卤原子或硝基取代的苯基，　ｎ是０－９的整数。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】KR 2006-10-2 10-2006-00973881、下列通式(I)代表的新化合物，及其药学上可接受的盐[化学式1]其中R1是至少一个选自氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烷酮基或-(CH2)n-Q的基团，其中Q是C1-C6低级烷基取代的醚基或氨基；R2是氢原子或C1-C6烷基取代的醚基或硫代基；R3是选自下列通式(Ia)，(Ib)，(Ic)或(Id)的取代基的基团，其中R′是氢原子或C1-C6烷基，X是至少一个选自未取代的氨基或被O、S或R＂取代的氨基，其中R＂是被酯基或羧基取代的苄基，n是0-9的整数；其中R＂′是至少一个选自氢原子、C1-C6烷基或苄基的基团，n是0-9的整数；其中P1，P2独立地是至少一个选自氢原子、C1-C6烷基、苯基、苄基或2-甲基-3-乙酰胺基的基团，n是0-9的整数；其中X是C、O、S或N原子，m是0或1的整数，Q是被C1-C3烷基、卤原子或硝基取代的苯基，n是0-9的整数。2、 根据权利要求1所述的化合物，其中R,是甲基、乙基、甲基酮基或乙基酮 基；Q是甲氧基、乙氧基、二甲基氨基或二乙基氨基；R2是氢原子或甲硫基；R3 选自通式(Ia)其中X是氧原子或被苄基取代的酯基；选自通式(Ib)其中R'是甲基、 乙基或苄基；选自通式(Ic)其中Pp P2独立地是甲基、乙基、二甲基、二乙基或 2-甲基-3-乙酰胺基；选自通式(Id)其中Q是被甲基或乙基取代的苯基。3、 根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自下列化合物 3-[2-(4'-羟基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-丙醇， 2-甲氧基-4-[5-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基磺酰基-苯并呋喃-2-基]-l-苯船， 2-[2-(4'-羟基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-乙醇，2- 甲氧基-4-[5-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基磺酰基-苯并呋喃-2-基]-苯酚，3- [2-(4'-羟基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]-l-丙醇， 2-甲氧基-4-[5-(3-甲氧基-丙基)-苯并呋喃-2-基]-苯酚，2- [2-(4'-羟基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]-l-乙醇，3- [2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基磺酰基-苯并呋喃-5-基]-l-丙醇， 2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基磺酰基-苯并呋喃， 2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基磺酰基-苯并呋喃-5-蜀-乙醇，2- (3,4-二甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基磺酰基-苯并呋喃，3- [2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-l-丙醇， 2-(3,4-二甲氧基-苯基)-5-(3-甲氧基-丙基)-苯并呋喃， 2-丄2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基l-乙醇，2- (3,4-二甲氧基-苯基)-5-(2-甲氧基-乙基)-苯并呋喃，3- [2-{4'-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-3'-甲氧基-苯基}-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-l-丙醇，2-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-5-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基磺酰基-苯并呋喃，5-(2-甲氧基-乙基)-2-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-3-甲基磺酰基-苯并呋喃，3-[2-{4-'[3-(二乙基氨基)丙氧基]-3-'甲氧基-苯基}-3-苯并呋喃-5-萄-1-丙醇， 3-[2-{4'-羟基-3'-甲氧基-苯基}-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-丙基胺， 苄基,3-[2-{4'-羟基-3'-甲氧基苯基}-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-丙基氨基甲 酸酯，2-[2-{4'-羟基-3'-甲氧基-苯基}-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙基胺， 苄基豕2-[2-{4'-羟基-3'-甲氧基苯基}-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙基氨基甲 酸酯，2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)丙酸5-烯丙氧基-2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃，2-(3,4-二甲氧基苯基)-N-丙基苯并呋喃-5-胺，2- (3,4-二甲氧基-苯基)-5-丙氧基-苯并呋喃；甲基3-[2-(4'-羟基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-丙酸酯， 苄基2-[2-(4'-羟基-3'-甲氧基苯萄-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-萄-丙酸酯，3- [2-(4'-羟基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-丙酸，.甲基2-[2-(4'-羟基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酸酯， 苄基2-[2-(4'-羟基-3'-甲氧基苯萄-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酸酯，2- [2-(4努基-3'甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]乙酸， [2-(3，4-二甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]乙酸，3- [2-(4'-轻基-3'甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]丙酸，甲基2-[2-(4'-羟基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]乙酸酯，2- [2-(4'-羟基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]乙酸，3- [2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基磺酰基-苯并呋喃-5-基]-丙酸， 3-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基磺酰基-苯并呋喃-5-基]-丙酸甲酯， [2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基磺酰基-苯并呋喃-5-基]乙酸， [2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基磺酰基-苯并呋喃-5-基]乙酸甲酯， 3-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-丙酸，3-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-萄-丙酸甲酯， [2-(3,4-二甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]乙酸甲酯，甲基3-[2-(4'-乙酰氧基-3'-甲氧基苯S)-3-(甲ii^)-，l&Bi-5-基4-迈酸鹏4 甲基2-[2-(4'-乙酰氧基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酸酯， 甲基3-[2-{4'-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-3'-甲氧基-苯基}-3-(甲硫基)-苯并呋喃 -5-基]-1-丙酸酯，甲基2-[4-(乙酰氧基)-3-甲氧基苯基]-l-苯并呋喃-5-基-乙酸酯，甲基3-[2-(4'-乙酰氧基-3'-甲氧基苯基)-苯并呋喃-5-基]丙酸酯，甲基3-[2-{4'-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-3'-甲氧基-苯基}-苯并呋喃-5-基]-1-丙酸酯，甲基2-(2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)丙酸酯， 甲基2-(2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)丙酸酯； iV，iV-二乙基3-[2-(4'-羟基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-丙酰胺， WiV-二甲基3-[2-(4'-羟基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-丙酰胺， iV-甲基3-[2-(4'-羟基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-丙酰胺， WtV-二乙基2-[2-(4'-羟基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酰胺， WW-二甲基2-[2-(4'-羟基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酰胺， AL甲基2-[2-(4'-羟基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-萄-乙酰胺， (R)-2-(2-(2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酰胺-4-甲基 戊酰胺，iV-苯基3-[2-(4'-羟基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-丙酰胺， iV-苄基3-[2-(4'-羟基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-丙酰胺， (R)-3-(2-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-(甲基磺酰基)-l-苯并呋喃-5-基]-乙酰氨基 -4-甲基戊酰胺，W-苯基2-[2-(4'-羟基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酰胺， iV-苄基2-[2-(4'-羟基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]-乙酰胺，2- [2-(4'-羟基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]乙酰胺，3- [2-(4'-羟基-3'-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-苯并呋喃-5-基]丙酰胺， 3-(2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-N， N-二丙基丙酰胺， 3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-见iV-二丙基丙酰胺， 2-(2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-见7V-二甲基乙酰胺， 见iV-二乙基-2-(2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)丙酰胺， 2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(甲硫基)苯并呋喃-5-基)-iV-丙基乙酰胺，见iV-二乙基-3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)丙酰胺， 见7V-二乙基-2-(2-(4-羟基-3-甲氧基苯萄苯并呋喃-5-基)乙酰胺， 2-(2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-见iV-二丙基乙酰胺， W， W-二乙基-2-(2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)丙酰胺， 2-(2-(4-羟基-3-甲氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜东旭，李智雨，金永湖，金喜，河凞珍，南银珠，郑灿美，
申请(专利权)人：数字生物技术有限公司，大熊制药株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]