5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮的制备方法技术

描述了一种通过在催化剂存在下，氢化溶于偶极非质子溶剂中的５－羧基－２－苯并［ｃ］呋喃酮的卤化物制备５－甲酰基－２－苯并［ｃ］呋喃酮的方法。还描述了５－甲酰基－２－苯并［ｃ］呋喃酮在制备西酞普兰中的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 本专利技术涉及一种通过氢化5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的卤化物制备5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮或1-氧-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛的方法。5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮是一种式(I)的已知化合物，在各种合成方法中用作中间体。 例如，在名为“5-取代异苯并呋喃的制备方法”的欧洲专利申请中，以本申请人的名义提交并在此引作参考，5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮在式(A)表示的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的合成中作为原料使用， 式(A)的化合物是一种国际非专利名称为“西酞普兰”的活性物质，以其氢溴化物(hydrobromide)形式用于制备治疗抑郁的药物组合物。该申请具体公开了一种由以下步骤组成的制备西酞普兰的方法用O-取代的羟胺处理5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮，将这样得到的在格氏(Grignard)反应条件下稳定的O-取代的肟进行随后的两个格氏反应，一个是用4-氟苯基卤化镁，另一个是在这样得到的产物上，用[3-(二甲基氨基)丙基]卤化镁进行。将这样制备的O-取代的3-羟甲基-4-[α-羟基-α-3-(二甲基氨基)丙基-4-氟苄基]苯甲醛肟环化，将相应的O-取代的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛O-去保护，并将这样得到的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟最后转化为西酞普兰。或者，通过例如，用甲酸-乙酸酐处理，将被二苯基甲基或三苯基甲基O-取代的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧醛肟在一个步骤中同时去保护并转化为西酞普兰。在文献中公开的惟一制备5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮的方法是在J.Chem.Soc.(1925)，127，2275-2297中描述的方法，通过氯化2，4-二甲苯酰氯和在水中用白垩处理得到的混合物，由此得到与2，4-二甲酰基苯甲酸混合的5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮。但这种合成不会以令人满意的收率得到所需产物。另一个缺点是难以从复杂的反应混合物中分离所需产物。文献公开了各种制备醛的常规适用方法，特别是各种还原方法，诸如罗森盂德(Rosenmund)反应[Encyclopaedia of Organic Reagents forOrganic Synthesis，vol.6，3861-3865页，J.Wiley & Sons(1995)]。该反应包括在部分失活的催化系统体系下，氢化溶于非极性芳族溶剂，诸如苯、甲苯或二甲苯或醚，诸如四氢呋喃或二噁烷中的酰基卤化物，优选氯化物。需要通过，例如加入溶于喹啉或硫脲的硫溶液使催化剂失活，以避免醛官能团进一步还原为伯醇。但是，该常规方法不能用于5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮的工业化制备。事实上，由于产物沉淀和在常规罗森孟德条件下发生的催化剂随后的失活，反应进行得越来越慢，直至在其完成之前停止。为了使转化率达到可接受的水平，因此需要重复加入新鲜催化剂，造成成本增加以及用完的催化剂的分离和洗涤更加困难。另外，氢化在非极性芳族溶剂或醚中进行，催化剂的部分失活引起大量醇形成，除了使所需产物的收率降低之外，还使其纯化更复杂。最后，在载体催化剂存在下形成沉淀使反应混合物的最后加工和5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮的回收特别困难。我们现在已经发现了一种与常规罗森孟德反应相比，新颖且特别简单的方法，用于以良好收率制备高纯度的5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮，不仅解决了上述转化率低，形成醇和难以加工的缺点，而且可以避免催化剂失活和使用额外的碱性化合物。因此，本专利技术提供了一种制备式(I)的5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮的方法， 该方法包括将溶于偶极非质子溶剂中的式(II)的卤化物进行氢化 其中Hal表示氯、溴或碘。式II的卤化物按顺序可以通过在有机溶剂中，用磷或硫卤化物，诸如五氯化磷、三氯化磷、三溴化磷、磷酰氯、硫酰氯，或优选亚硫酰氯处理5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮或其碱性盐而得到。特别优选的式II的卤化物是，例如按照J.Chem.Soc.，(1931)，867-871的描述制备的氯化物。5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮原料从文献中已知的(US3607884-DE2630097)，并且可以按照例如，意大利专利申请MI2000A000050所述，以非常好的收率容易地制备。实际上，优选在催化量的N，N-二甲基甲酰胺存在下，用亚硫酰氯处理任选溶于有机溶剂中的5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮，加热直至不再观察到形成氯化氢。然后，优选分离出式II的氯化物并用于本专利技术的方法中。依据本专利技术，溶于选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈或优选N，N-二甲基乙酰胺中的偶极非质子溶剂中的式II卤化物，优选5-氯羰基-2-苯并[c]呋喃酮在氢化催化剂，优选载体上的钯的存在下氢化。作为合适的载体，优选使用炭或硫酸钡。氢化可以在常压或在加压下，实际1-5巴，优选2.5-3.5巴的压力下进行。反应温度一般在室温-120℃，适合在40-80℃之间变化，优选约60℃。式II的卤化物的浓度一般在50-90克/升，优选60-80克/升。适宜在70克/升。相对于式II的卤化物，载体催化剂一般以0.4∶1-0.01∶1之间、适合0.2∶1-0.05∶1，优选约0.1∶1的重量比(w∶w)使用。在除去催化剂后，按照已知技术分离5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮(I)，例如通过蒸发溶剂，用合适的溶剂吸收残余物并结晶，或通过用合适的溶剂稀释反应混合物并回收沉淀的产物。按照本专利技术的方法，5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮(I)以足够将其用作中间体的纯度和一般大于60％的令人满意的总收率而制备。依据其优选的方面，本专利技术提供了一种制备5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮(I)的方法，包括在催化剂与5-氯羰基-2-苯并[c]呋喃酮(w∶w)比为约0.1∶1的5％Pd/BaSO4存在下，在3巴压力和60℃的温度下，将溶于N，N-二甲基乙酰胺中的5-氯羰基-2-苯并[c]呋喃酮进行氢化。分离条件是在上文中阐述的那些。下面实施例用于阐述本专利技术但并不限制本专利技术。1H-NMR图谱已经在DMSO-d6或CDCl3中，通过Varian300MHz光谱仪记录。实施例1(a)5-氯羰基-2-苯并[c]呋喃酮向1800ml亚硫酰氯和8.1ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，在搅拌下加入750g(4.21摩尔)5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮。将混合物缓慢加热，在1小时内达到内部温度为60℃，然后在该温度下再保持1小时，并最后升温至回流。在回流6小时后，在80-85℃下蒸馏除去约600ml亚硫酰氯，通过加入甲苯代替它们。继续蒸馏，达到总量为2800ml，同时通过加入3800ml甲苯置换溶剂。混合物缓慢冷却，在80℃产物开始结晶。通过继续搅拌15小时冷却到10-15℃。过滤吸湿性产物，用总计1500ml甲苯清洗，然后于55℃真空干燥，得到710g(86％)纯度99％(HPLC)的5-氯羰基-2-苯并[c]呋喃酮。(b)5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮在N，N-二甲基乙酰胺中氢化在氢化反应器中，装入23升N，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）的５－甲酰基－２－苯并［ｃ］呋喃酮的方法，＊＊＊（Ⅰ）该方法包括将溶于偶极非质子溶剂中的式（Ⅱ）的卤化物进行氢化，＊＊＊（Ⅱ）其中Ｈａｌ表示氯、溴或碘。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2001-8-2 01830518.51.一种制备式(I)的5-甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮的方法， 该方法包括将溶于偶极非质子溶剂中的式(II)的卤化物进行氢化， 其中Hal表示氯、溴或碘，其中所述偶极非质子溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜和乙腈。2.权利要求1的方法，其中所述偶极非质子溶剂是N，N-二甲基乙酰胺。3.权利要求1的方法，其中氢化在氢化催化剂存在下进行，所述氢化催化剂是载于炭上的钯或载于硫酸钡上的钯。4.权利要求3的方法，其中相对于式II的卤化物，所述氢化催化剂以...

【专利技术属性】
技术研发人员：G科提斯里，L达尔阿斯塔，
申请(专利权)人：茵弗辛特股份有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]