本发明专利技术描述制备５－羧基－２－苯并［ｃ］呋喃酮的方法，其包括将对苯二甲酸加入至含有至少２０ｗｔ％ＳＯ＃－［３］的发烟硫酸中，随后向混合物中加入甲醛，在１２０－１４５℃下加热该混合物，并且从反应混合物中分离５－羧基－２－苯并［ｃ］呋喃酮。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制备异苯并呋喃衍生物的方法。更具体地，本专利技术涉及制备1-氧代-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧酸的方法。由式A表示的在下文也被简单地称为5-羧基-2-苯并呋喃酮的1-氧代-1，3-二氢-5-异苯并呋喃羧酸，是在制备几种化合物，特别是 染料、树脂和药物中有用的中间体。尤其是，5-羧基-2-苯并呋喃酮是用于合成人们熟知的抗抑郁药物citalopram的中间体，使用所述的中间体的制备被描述在国际专利申请WO00023431和相应的意大利专利申请IT1999 MI 0001724中，其内容必须被认为是本说明书的组成部分。人们知道5-羧基-2-苯并呋喃酮可以通过还原偏苯三酸酐的一个羰基来制备，其可以通过氢化进行或根据DE-2630927通过电化还原进行。该方法的缺点是得到的5-羧基-2-苯并呋喃酮含有可能达到10％量的6-异构体副产物。如果5-羧基-2-苯并呋喃酮必须被用作制备药物的中间体，以这种百分数存在的杂质不能被接受，在这种情况下，其必须被除去或强烈地还原至不高于0.1％的值。通过几次结晶可除去6-异构体，其显著地降低最终产物的收率。同样已知的是5-羧基-2-苯并呋喃酮可以根据在US3607884中描述的另一个方法制备，其包括在液态三氧化硫(SO3)中将对苯二甲酸与甲醛反应。该合成必须非常小心地进行，由于关联到使用液态三氧化硫，因此其不适合于工业规模。更具体地，根据这种方法，需要使用少量的SO3，并且试图保持反应混合物具有足够的流动性。然而，在任何情况下，反应物质保持浓稠的，因此该方法包括用于回收最终产物的艰难处理。此外，已知的是(J.R.Blanc等人，J.Org.Chem.1961，26，4731-4733)间苯二甲酸在发烟硫酸中与甲醛反应得到3，3′，5，5′-四甲酯基二苯甲烷。根据该文件，通过在119℃下、100毫升含有20％SO3的发烟硫酸中，加热0.2摩尔间苯二甲酸和0.1摩尔95％的低聚甲醛混合物，以14％的收率获得3，3′，5，5′-四甲酯基二苯甲烷。最好有一种方法使得在工业规模中以高产率和纯度合成5-羧基-2-苯并呋喃酮，并且可容易地控制。最后，已知的是(L.R.S.Forney等人，J.Org.Chem.1971，36，689-693)对苯二甲酸、甲醛和含有SO3的发烟硫酸的混合物，当在密封管中在150℃下加热2小时时，可以得到好的对苯二甲酸至5-羧基-2-苯并呋喃酮的转化率，在60wt％的SO3浓度时达到最佳转化。然而，根据这种方法，不分离5-羧基-2-苯并呋喃酮，在与甲醇酯化并且通过气相色谱法测定由此获得的5-羧基-2-苯并呋喃酮甲酯之后计算所述的转化率。然而，像这样的反应条件不适合于工业规模，因为其需要压力反应器和强酸度条件。现在令人惊奇地发现，通过向含有至少20％SO3的发烟硫酸(发烟硫酸)中加入对苯二甲酸，随后向该混合物中加入甲醛然后加热，在容易控制的条件下和开放而不是加压的反应器中以好的收率和高的纯度获得5-羧基-2-苯并呋喃酮，并且在处理反应混合物中没有任何危险。因此，根据简单实行的方法，本专利技术提供制备式A所示的5-羧基-2-苯并呋喃酮的方法，其包括将式I所示的对苯二甲酸加入至 含有至少20wt％SO3的发烟硫酸中，随后往其中加入甲醛，在120-160℃下加热该混合物然后分离获得的5-羧基-2-苯并呋喃酮。根据本专利技术方法的一个优选的实施方案，甲醛以其一种固体形式使用，目前以其前体式II所示的1，3，5-三噁烷的形式按相对于起始 的对苯二甲酸大约等分子的量使用，优选相应于2.5-3.2摩尔甲醛/摩尔的对苯二甲酸。表示反应介质的发烟硫酸还是脱水剂，使得由此获得的式III所示的2-羟甲基对苯二甲酸就地直接地转化成式A所示的5-羧基-2-苯并呋喃酮。 实际上，将对苯二甲酸加入到通常含有至少20wt％、有利的是22-33wt％、优选25-30wt％SO3的发烟硫酸中，然后在30-35℃温度下用1，3，5-三噁烷处理由此获得的混合物，随后在120-145℃温度、优选130-135℃下加热。通常，加热至120℃是足够的，以便反应混合物的温度通过自发放热增加直到130-135℃。优选的是，在达到120℃之后，为了证明这种放热是否已经发生，适宜地等待大约15分钟。未发生自发放热时，将温度升高至130-145℃，在该温度下加热2-5小时之后，形成化合物III，其同时脱水得到5-羧基-2-苯并呋喃酮。含有25-30wt％SO3的发烟硫酸的优选用量是2-8升/千克对苯二甲酸，有利的是2-6升/千克，优选的是3-6升/千克，特别是大约3升/千克。与已知的方法相比，本专利技术方法的优点在于有选择地得到羧基-2-苯并呋喃酮的5-异构体。根据本身已知的方法，从可能含有一些剩余的SO3的反应混合物中分离5-羧基-2-苯并呋喃酮。因此，例如，当反应结束时，通过至少控制该操作的放热，可以将混合物倒入冰中，并且该介质的强酸度可以用碱，优选钠、氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐中和。在反应结束时，也可以首先用冰醋酸稀释在硫酸中的混合物，然后用水处理。在这种情况下，有利的是，通过在添加结束时使得温度升高到20-25℃，混合物用200毫升/100克对苯二甲酸的量的冰醋酸稀释。接着加入水，在外部冷却下温度可以升高到45℃。最后，如上所述混合物用碱中和。在分离步骤中，在加入碱的过程中，适宜的是pH达到约等于8，由此5-羧基-2-苯并呋喃酮作为盐、有利的是碱金属、优选钠盐存在于该溶液中，滤出不溶的产物，同时5-羧基-2-苯并呋喃酮盐保持溶于介质中。在这种过滤中，适合使用中性的助滤剂，例如Celite或Dicalite。5-羧基-2-苯并呋喃酮游离酸可以通过用酸、例如用盐酸中和以好的收率从含有其盐的溶液中容易地回收，并且以用作制备药物的中间体足够纯的形式分离。实际上，5-羧基-2-苯并呋喃酮在酸pH值大约为3、优选在1.8-3.0范围内沉淀，然后通过简单过滤分离。经过优选与碱金属的盐分离，为了避免副产物的形成适合保持pH值不高于8。此外，在用碱性试剂处理过程中，当值达到大约5时适宜控制pH的变化，因为在该值附近加入少量的碱有可能促成pH相当大的变化。另外，在反应结束时，混合物可以通过往其中滴入水进行处理，因此所述的水最初破坏任何可能剩余的SO3，然后逐渐地稀释硫酸，由此使5-羧基-2-苯并呋喃酮的分离变得比较容易。产生放热的水的加入优选在0-5℃下进行。然而，温度的控制可以局限于加入10-15％的水(相对于使用的发烟硫酸)的初期；然后，不需要特别的小心，因为混合物的温度保持在大约20-25℃，因此可以容易控制。5-羧基-2-苯并呋喃酮可以通过简单的过滤、用水洗涤，如有必要在水中研磨得到的产物进行分离。如下实施例说明本专利技术，然而本专利技术并不局限于实施例。实施例1在搅拌下、用15分钟向800毫升含有大约27％SO3的发烟硫酸中加入260克(1.56摩尔)对苯二甲酸，温度不超过25℃。在搅拌下向由此得到的稠悬浮液中加入120克(1.33摩尔)1，3，5-三噁烷，温度不超过35℃，然后无需冷却继续搅拌20-30分钟，由此混合物温度升高至45-50℃。混合物加热至120℃，人们注意到在90℃时反应物已经变得澄清，本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备式Ａ所示的５－羧基－２－苯并［ｃ］呋喃酮的方法，其包括将甲 ＊＊＊ （Ａ） 醛和式Ⅰ所示的对苯二甲酸加入至含有至少２０ｗｔ％ＳＯ↓［３］的发烟硫酸 ＊＊＊ （Ⅰ） 中，在１２０－１４５℃下加热该混合物，然后分离由此得到的５－羧基－２－苯并［ｃ］呋喃酮。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：L戴尔阿斯塔，U卡萨扎，G克蒂塞利，
申请(专利权)人：茵弗辛特股份有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。