嘧啶二酮衍生物用于预防或治疗丙型肝炎的用途制造技术

式（Ⅰ）的嘧啶二酮衍生物或其药物可接受的盐对丙型肝炎病毒表现出优异的抑制活性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及嘧啶二酮衍生物或其药物可接受的盐用于预防或治疗丙 型肝炎的用途。
技术介绍
在过去的二十年中，丙型肝炎病毒(HCV)感染所造成的丙型肝炎已 被广泛研究，但因为关于HCV的信息并不完全，因而它仍难以治疗。目 前，只有一种药物，利巴韦林(Ribavirin)，被美国食品和药物管理局(FDA) 批准用于治疗丙型肝炎(Thomas等人，//^"^/c^v 20(4): 440， 1994)，它是 一种嘌呤核苷衍生物。干扰素-a对广谱DNA和RNA病毒具有抗病毒活性， 并已被建议作为丙型肝炎的治疗剂。然而，由于其具有严重的副作用和 低疗效，而被认为不适于临床应用。尽管使用利巴韦林-干扰素-a组合的 治疗己经显示出改善的结果，但除了诸如贫血症和抑郁症等伴随副作用 之外，它对丙型肝炎病毒仍表现出低的特异性且疗效低。因此，需要一 种用于治疗丙型肝炎的治疗活性改善和副作用降低的新药剂。一些嘧啶二酮衍生物己被开发用作治疗爱滋病(AIDS)的抗病毒药 物。例如，韩国专利未审查公开2000-65885披露了通过在嘧啶二酮的N-l 位引入碳环、烷基或烷基羰基甲基而合成的新型嘧啶二酮衍生物。其公 开内容表明，所述嘧啶二酮衍生物对人免疫缺陷病毒(HIV)具有强药理活 性，并且没有毒性。我们意外地发现，这种嘧啶二酮衍生物可有效地预 防或治疗丙型肝炎。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是提供一种有效地预防或治疗丙型肝炎的方法。 根据本专利技术的一个方面，提供下式(I)的嘧啶二酮衍生物或其药物可接受的盐用于预防或治疗丙型肝炎的用途<formula>formula see original document page 6</formula>(I)其中，R'是任选用至少一个羟基C广C4烷基取代的C3 C6环烷基或C广C6环烯基；X是氧、硫或羰基； n是l或2;以及R2、 RS和I^每一个独立地是氢或C广C4烷基。 具体实施例方式可用于本专利技术中的式(I)的优选嘧啶二酮衍生物是其中W是C3 C6环 烷基、环戊烯基或羟基甲基环戊烯基的相应化合物。本专利技术中使用的代表性化合物列于表l中。表l<table>table see original document page 6</column></row><table><table>table see original document page 7</column></row><table><table>table see original document page 8</column></row><table>本专利技术中使用的嘧啶二酮衍生物可以通过韩国专利未审査公开2000-65885中记载的方法制备。例如，本专利技术中使用的嘧啶二酮衍生物可以根据以下反应方案制备:反应方案其中，R^R4、 X和n与式(I)中的定义具有相同含义，Lie指离去基团， 例如卤素、烷基磺酰基和芳基磺酰基。在反应方案中用作原料的式(II)化合物可以通过常规方法制备，例如根据WO 93/02044和WO 95/18109。可以通过在碱存在下使式(II)的化合物 与式(III)的化合物反应来制备式(I)的嘧啶二酮衍生物。式(II)和式(III)的 化合物的当量比优选为l: 0.8 1: 1.5。上述反应中使用的碱可以选自无水碳酸氢钠、无水碳酸钠、氢化钠、碳酸钾和其混合物；反应中使用的有机溶剂可以是极性溶剂，如二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜和其混合物。反应可以在10 100。C下进行1 48小时。此外，本专利技术中使用的嘧啶二酮衍生物可以是通过使式(I)的嘧啶二 酮衍生物与无机酸或有机酸或者碱反应而制得的药物可接受的盐的形 式。所述酸可以包括诸如盐酸和硫酸等无机酸以及诸如乙酸和马来酸等 有机酸。所述碱可以包括碱或碱土金属，如钠、钾、镁和钙。根据本专利技术，嘧啶二酮衍生物或其药物可接受的盐由于抑制丙型肝 炎病毒活性的程度高于利巴韦林，因而可以有利地用于预防或治疗丙型 肝炎。因此，本专利技术提供了一种预防或治疗丙型肝炎的药物组合物，其 含有式(I)的嘧啶二酮衍生物或其药物可接受的盐作为活性成分，并优选 与药物可接受的载体或添加剂混合。可以根据任何常规过程制备药物制剂。在制备制剂时，活性成分优 选与载体混合或被其稀释，或者密封在载体、小袋或其他容器内。当载 体用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，作为活性成分的载体、赋形剂或介质。因此，制剂可以是片剂、丸剂、粉剂、香粉、酏 剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂、软和硬明胶胶囊、无菌注射 溶液、无菌包装粉末等的形式。适合的载体、赋形剂和稀释剂的例子是 乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、 微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、 滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。制剂还可以包括填料、抗凝集剂、润滑剂、 润湿剂、调味剂、乳化剂、防腐剂等。本专利技术的组合物可以配制成在通 过使用本领域公知的任何过程给予至哺乳动物之后可以快速、持续或延 迟释放活性成分。此外，本专利技术提供一种预防或治疗哺乳动物中丙型肝炎的方法，所 述方法包括将式(I)的嘧啶二酮衍生物给予至所述哺乳动物。活性成分的剂量可以根据各种有关因素调节，例如待治疗的受试者 的健康状况、疾病的类型和严重性、给药速率以及医生的意见。式(I)的 化合物可以口服或肠胃外给药，在哺乳动物(包括人)的情况下，单剂量或分剂量的有效量为约1 100 mg/kg (体重)/天，优选5 50 mg/kg (体重)/天。 在某些情况下，小于上述剂量的量可以是适合的。可以使用大于上述剂 量的量，除非会引起有害的副作用，并且这种量可以每天分剂量给予。下面的实施例仅用于说明目的，并非意在限制本专利技术的范围。实施例l:为评估本专利技术中使用的嘧啶二酮衍生物作为预防或治疗丙型肝炎的药物的功效，使用牛病毒性腹泻病毒(BVDV)进行抗BVDV药物筛选分 析。BVDV是基因组、复制周期和感染类型与丙型肝炎病毒相似的病毒， 因为丙型肝炎病毒不能进行体内培养而使用BVDV。(步骤l)细胞和病毒的制备在筛选的前一天，对之前已继代培养的MDBK细胞系(Mardin-Darby 牛肾，ATTC CCL22)进行胰蛋白酶化并铺在培养板上，然后计数形成的 细胞集落。然后，混合等量的DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) 和Ham's F-12,并将10%胎牛血清加到所得的混合物中，制得组织培养基。 将MDBK细胞接种到培养基中，浓度为6xl(^个细胞/ml，然后将所得的细 胞溶液加到96孔平底板上，其量为100)il/孔。此外，将以预定浓度储存在-80。C冷冻机中的BVDV (ATCC VR534)转移到生物安全柜中，并在室温下解冻。用对于每孔中的病毒足量的组 织培养基稀释病毒，使得在病毒感染6天后达到85~95%的细胞死亡。(步骤2)样品化合物的制备制备特定嘧啶二酮衍生物(SAMJIN Pharmaceuticals)作为试验化合物，治疗丙型本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式（Ⅰ）的嘧啶二酮衍生物用于预防或治疗丙型肝炎的用途：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中，　Ｒ↑［１］是任选用至少一个羟基Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基取代的Ｃ↓［３］～Ｃ↓［６］环烷基或Ｃ↓［３］～Ｃ↓［６］环烯基；　Ｘ是氧、硫或羰基；　ｎ是１或２；以及　Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］每一个独立地是氢或Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：权镐晰，李在雄，李淳焕，李瑛熙，周定垀，郑淳侃，金铉泰，曹义焕，明炫男，
申请(专利权)人：三进制药株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]