含有磷酸奥塞米韦的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供一种药物组合物，其含有赋形剂及磷酸奥塞米韦，所述赋形剂选自在２５℃、相对湿度７０％下平衡水分含量为１重量％以下的糖和糖醇的１种以上，该糖和糖醇中作为杂质所含的葡萄糖和甘露糖的含量相对于该糖或糖醇分别为０．０１重量％以下。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有磷酸奥塞米韦的药物组合物、尤其是长时间保存 稳定性优异的含有磷酸奥塞米韦的药物组合物、以及含有磷酸奥塞米 韦的固体制剂。
技术介绍
磷酸奥塞米韦(化合物名称(-)-(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-氨基 -3-(1-乙基丙氧基)环己-l-烯-l-羧酸乙酯-磷酸盐(英语名称 (-)-ethyl (3R， 4R， 5S)-4-acetamido-5-amino-3-(l-ethylpropoxy) cyclohex-l-ene-l-carboxylate monophosphate))具有强力抑制流感 病毒感染症病毒的神经氨酸普酶的活性(专利文献1)，被用作作为流 感病毒感染症的预防剂或治疗剂的Tamiflu(注册商标)的有效成分。磷酸奥塞米韦被广泛配制成胶囊剂，近年来，尤其是为了使小儿 服用方便，也配制成干糖浆剂。通常，包括分包服用的细颗粒的散剂 或颗粒剂(以下称为颗粒剂等)自开包至使用完的期间，需在指定的条 件下保存，与以每单位剂型包装的片剂及胶囊剂相比，对于该颗粒剂 等来说，要求提供一种对保存环境中的光、湿气、温度等具有更高的 保存稳定性、尤其是能抑制着色、抑制结块.凝集的颗粒剂等。但是， 还没有关于颗粒剂等的磷酸奥塞米韦制剂的保存稳定性或添加物对磷 酸奥塞米韦的影响的报道。专利文献1:国际公开W01998/007685号小册子
技术实现思路
专利技术要解决的课题本专利技术的目的在于，提供一种含有磷酸奥塞米韦的药物组合物，其具有经改良的保存稳定性、尤其是对保存环境中的湿气、温度等的 保存稳定性，尤其是可抑制保存中的着色。 解决课题的方法
本专利技术人等为了解决这样的课题而进行了潜心研究，结果发现， 在含有特定赋形剂的磷酸奥塞米韦制剂中，制剂的保存稳定性得到改 善，由此完成了本专利技术。即，根据本专利技术的一个方面，提供如下所述的药物组合物，其含有赋形剂以及磷酸奥塞米韦，其中，该赋形剂选自在25C、相对湿度70%下平衡水分含量为i重量y。以下的糖和糖醇的i种以上，且该糖和糖醇中所含的葡萄糖和甘露糖的含量分别为0. 01重量％以下。根据本专利技术的另一方面，提供在本说明书中本专利技术定义的药物组 合物，其是含有赋形剂及磷酸奥塞米韦的药物组合物，该赋形剂为选自赤藓糖醇、D-甘露醇及蔗糖中的一种糖或糖醇、或两种以上的混合 物。在此，本专利技术的药物组合物可用于例如流感病毒感染症、以及伴 随该感染症的选自支气管炎、肺炎、全身疼痛、及发热中的疾病状态 的预防或治疗。进而，本专利技术的药物组合物也可以含有任意的成分(例如水溶性 高分子、高甜度甜味剂及防结块剂等)。在此，在本专利技术中可以使用的 水溶性高分子优选选自例如聚维酮、甲基纤维素、羧甲纤维素钠(与羧 曱基纤维素钠意思相同，以下称为羧甲纤维素钠)及聚乙二醇6000。 此外，可用于本专利技术的高甜度甜味剂优选选自例如甘草酸二钾、甜叶 菊(stevia)提取物、乙酰舒泛钾及糖精钠。此外，可用于本专利技术的 防结块剂也没有特殊限定，例如，为轻质无水硅酸或玉米淀粉，优选 轻质无水硅酸。根据本专利技术的再一个方面，提供剂型为颗粒剂等的本说明书中本 专利技术定义的药物组合物。根据本专利技术的另外一个方面，提供一种将含有药学上可接受的赋 形剂以及有效量的磷酸奥塞米韦的药物组合物给予受试者，用于预防或治疗流感病毒感染症、以及伴随该感染症的选自支气管炎、肺炎、全身疼痛、及发热的疾病状态的方法，其中，所述赋形剂选自在25X:、 相对湿度70%下平衡水分含量为1重量％以下的糖和糖醇中的一种以 上，该糖和糖醇中所含的葡萄糖和甘露糖的含量分别为0. 01重量°/。以下。具体实施例方式下面，更具体地说明本专利技术。本专利技术中使用的磷酸奥塞米韦可以通过例如国际公开WO1998/007685、 WO1996/026933等公开的方法来合成。磷酸奥塞米韦 可用于例如流感病毒感染症、以及伴随该感染症的选自支气管炎、肺 炎、全身疼痛、及发热中的疾病状态的治疗或预防，特别优选用于A 型或B型流感病毒感染症的治疗或预防。彿酸奥塞米韦具有苦味，因 此，优选在制剂时采取用于减轻其苦味的对策。通常可将其填充于胶 嚢中等来掩盖其苦味，但在如小儿服用的糖浆剂等那样以溶解状态服 用的情况下必须有抑制苦味的制剂良方。因此，从减轻磷酸奥塞米韦 的苦味的观点来看，优选使单位剂型中的磷酸奥塞米韦的配合比率低。 但另一方面，单位剂型的总重量越少，就越可以减轻服用时患者的负 担，且可以有效地给药活性成分。在该观点中优选单位剂型中的活性 成分的配合比率高。此外，通常认为，在制剂中，活性成分的配合比 率越高制剂越稳定。基于以上观点，磷酸奥塞米韦在制剂中的配合比 率可以由本领域技术人员适当确定，例如，磷酸奥塞米韦在制剂中的 配合比率优选1 ~ 10重量％、更优选1 ~ 7重量％、特别优选3 ~ 5重量％。本专利技术的药物组合物中使用的糖和糖醇(赋形剂)具有在25t:、相 对湿度70%下平衡水分含量为1重量％以下的性质。即，上述平衡水分 含量可以通过如下方法来求出，即，将样品(糖或糖醇)长时间放置在 温度保持在25t:、相对湿度保持在70%的恒定条件的空气中，当样品 中的水分含量达到恒定时进行测定。本专利技术中可以使用的糖和糖醇具体可以举出例如赤藓糖醇、D-甘露醇、蔗糖(与白糖或蔗糖意思相同。以下称为蔗糖。)等。优选的糖和糖醇为赤藓糖醇、D-甘露醇、蔗糖，可特别优选使用赤藓糖醇。进而，本专利技术的药物组合物中使用的糖和糖醇具有作为杂质含有 的葡萄糖和甘露糖的量分别为0. 01重量％以下的性质。该糖和糖醇中 的葡萄糖和甘露糖的含量可以通过在医药制剂
中周知的方法 (例如，HPLC法等)来测定。为了得到上述糖或糖醇，可以将通常制得 的糖或糖醇通过柱分离法或重结晶法或两者一起使用进行精制来得 到。为了制剂制造时的方便，本专利技术的药物组合物中使用的1种以上 的水溶性高分子，可以根据需要按照医药制剂
中周知的方法 来使用。本专利技术中可以使用的水溶性高分子没有特殊限定，具体可以 举出聚维酮、支链淀粉、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维 素、羧甲纤维素钠、羧曱纤维素钾、聚乙二醇6000、明胶及a化淀粉， 优选聚维酮、甲基纤维素、羧甲纤维素钠及聚乙二醇6000，特别优选 聚维酮、甲基纤维素及羧甲纤维素钠。在本专利技术中，为了提高尤其是 由湿法制粒法制造时的制剂的制造适应性，可使用水溶性高分子作为 粘合剂，例如，可以将该水溶性高分子的粉末添加到其它制剂的固体 材料中并进行混合后进行湿法制粒，或者也可以将该水溶性高分子的 一部分或全部溶于水，在制粒时添加。作为在本专利技术的药物组合物中使用的1种以上的高甜度甜味剂， 可以根据需要使用医药制剂
中周知的高甜度甜味剂。本专利技术 的高甜度甜味剂是指比蔗糖的甜度高的甜味剂。可以考虑用于本专利技术 的高甜度甜味剂的具体实例为糖精钠、甜叶菊提取物、甘草酸、包 括甘草酸二钟的甘草酸的盐类、非洲竹芋甜素、三氯蔗糖、乙酰舒泛 卸及糖精，优选甘草酸二钾、甜叶菊提取物、乙酰舒泛钾及糖精钠， 特别优选糖精钠、甘草酸二钾及乙酰舒泛钾。在本专利技术中，高甜度甜 味剂可用于掩盖尤其是干糖浆等剂型中磷酸奥赛米韦的苦味，例如， 可以将该高甜度甜味剂的粉末添加到其它制剂的固体材料本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其含有赋形剂及磷酸奥塞米韦，所述赋形剂选自在２５℃、相对湿度７０％下平衡水分含量为１重量％以下的糖和糖醇的１种以上，其中，该糖和糖醇中作为杂质所含的葡萄糖和甘露糖的含量分别为０．０１重量％以下。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：洼田隆二，太田智明，平山智章，前田裕之，C沃兰，HG克斯特勒，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]