阿糖胞苷单磷酸盐药物前体制造技术

一种化学式Ⅰ的化合物、及其药学上可接受的药物前体和盐：＊＊＊化学式Ⅰ其中：Ｍ和Ｖ彼此互为顺式，而ＭＨ是阿糖胞苷；所述阿糖胞苷的５’氧与所述磷相连；Ｖ是４－吡啶基。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖的1，3丙烷-1-芳基二醇的阿糖胞苷单磷酸盐(araCMP)环状二酯及其制备方法和用途。更具体地说，本专利技术涉及具有顺式立体化学构型的1，3丙烷-1-(4-吡啶基)二醇的阿糖胞苷单磷酸盐(araCMP)环状二酯的领域。
技术介绍
以下对本专利技术的
技术介绍
的描述被提供用来帮助理解本专利技术，但并不是构成或描述本专利技术的现有技术。所有出版物的全部内容结合在本文中作为参考。AraC是一种去氧胞苷的类似物，其通过核苷运载体被运输到细胞中，并且通过核苷和核苷激酶被磷酸化成活性代谢物araC三磷酸盐(araCTP)。它是治疗急性非淋巴细胞性白血病的最成功药物之一，但是它对于肝细胞癌(“HCC”)的治疗却无效，这是因为需要的核苷激酶在肝脏中的表达水平很低(Arner et al.Pharmacol.Ther.67(2)155-86，(1995)；Ruiz van Haperen et al.Semin.Oncol.22Suppl 11(4)35-41(1995))。然而，激酶在毒性靶器官(例如，骨髓)中保持高度表达，其导致相关的剂量限制毒性。araC的环状药物前体通过将更高浓度的araCTP递送到表达CYP3A4的肝脏和HCC细胞，使改善araC在肝脏的活性成为可能。可预料到araC作为其单磷酸盐araCMP的递送从旁路限制正常和抗性肿瘤细胞中的去氧胞苷激酶、去氧胞苷脱氨基酶和运输活性。因此，与araC相比，AraCMP 1，3-丙二醇的环状二酯在肝脏中具有增强的抗肿瘤活性，同时具有对肝外造血系统降低的毒性，其导致在人中所看到的剂量限制的骨髓抑制(参见US 6,312,662)。由于受剂量限制的(dose limiting)肝外副作用或者化疗剂不能充分地释放到靶组织，当前的治疗方法对肝炎和肝癌的疗效仍然较差。上面描述的方法的局限性包括药物的装填能力、结合物的制备和表征的复杂性、以及受体的减量调节。因此，仍然需要一种将诸如araC这样的药物递送到肝脏的方法。附图说明图1a示出了在0时间点，以100mg/kg CE的剂量给予雄性NIHSwiss小鼠化合物A和化合物B时，araCTP在肝脏中的水平。图1b示出了在0时间点，以100mg/kg CE的剂量给予雄性NIHSwiss小鼠化合物A和化合物B时，药物前体在血浆中的水平。图1c示出了在0时间点，以100mg/kg CE的剂量给予雄性NIHSwiss小鼠化合物A和化合物B时，araC在血浆中的水平。图2a示出了通过连续静脉(i.v.)注射给予化合物A、化合物B或化合物C后，araCTP在肝脏中的水平。图2b示出了用化合物A或化合物B处理后，肝脏araCTP的剂量响应。图3a示出了在通过每日腹膜内(IP)注射用araC以剂量30-1000mg/kg CE处理5天的小鼠中，以初始重量的百分数表示的体重随时间的函数。图3b示出了在通过每日腹膜内(IP)注射用化合物C以剂量30-1000mg/kg CE处理5天的小鼠中，以初始重量的百分数表示的体重随时间的函数。图4a示出了相对于含盐载体，用araC或化合物C处理5天后的血液学终点。有核骨髓细胞。图4b示出了相对于盐水载体，用araC或化合物C处理5天后的血液学终点。外周血多核细胞(PMN’s)。图4c示出了相对于盐水载体，用araC或化合物C处理5天后的血液学终点。外周血单核细胞。图4d示出了相对于盐水载体，用araC或化合物C处理5天后的血液学 终点。血小板。
技术实现思路
本专利技术涉及新颖的1，3丙烷-1-芳基二醇的阿糖胞苷单磷酸盐(araCMP)环状二酯及其制备方法和用途。更具体地说，本专利技术涉及具有顺式立体化学构型的1，3丙烷-1-(4-吡啶基)二醇的阿糖胞苷单磷酸盐(araCMP)环状二酯的领域。本专利技术的一个方面涉及化学式I的化合物、及其药用(药学上)可接受的药物前体和盐 化学式I其中M和V彼此互为顺式，而MH是阿糖胞苷；阿糖胞苷的5’氧与磷相连；V是4-吡啶基。在另一方面，本专利技术涉及化学式III的化合物、及其药用可接受的药物前体及其盐类 化学式III。本专利技术的另一方面涉及用于制备化学式III的化合物的方法 化学式III 其中阿糖胞苷的5’氧与磷相连，其包括偶联化学式IV的磷酸化剂，以及可选保护的阿糖胞苷； 化学式IV其中，L选自由氯、以及4-硝基苯氧基组成的组。定义根据本专利技术以及如本文中所用，除非有清晰的叙述，以下的术语都按照以下的含义来定义。术语“顺式”立体化学结构指的是在6环结构上的V基团和M基团位置的关系。以下化学式示出了顺式立体化学结构。 另一种顺式(cis)立体化学结构应为在平面上方指示的V和M。以下化学式示出了顺式立体化学结构。 术语“S-构型”、“S-异构体”、和S-药物前体”指的是碳C’的绝对构型S。以下化学式示出了S-立体化学结构。 术语“R-构型”、“R-异构体”、和R-药物前体”指的是碳C’的绝对构型R。以下化学式示出了R-立体化学结构。 术语“对映体过量百分比(％ee)”指的是光学纯度。它使用下面的等式获得-+×100=%R-%S]]>其中，为R异构体的量，而为S异构体的量。该等式给出了当R为主异构体时的％ee。术语“立构中心”指的是术语“d.e.”指的是非对映体过量。它使用下面的等式获得-+×100=%-%]]>术语“非对映异构体”指的是带有两个或多个非对称中心的化合物，该非对称中心具有相同的取代基并进行相同类型的化学反应，其中非对应异构体具有不同的物理特性，具有占据不同的空间位置的取代基，以及具有不同的生物性能。术语“外消旋的”指的是一种化合物或混合物，该化合物或混合物由相同数量的对映体分子形式的分子组成，并且这些分子无光学活性。术语“对映体”指的是具有彼此镜像关系结构的一对分子中任何一个分子。术语“卤素”指的是氯化物、溴化物、碘化物、或氟化物。术语“烷基”指的是饱和的脂族基团，包括直链、支链以及环状基团。适宜的烷基基团包括甲基、乙基、异丙基、以及环丙基。术语“芳基”指的是具有5-6个环状原子的芳香基团。适宜的芳基基团包括苯基、呋喃基、吡啶基、以及噻吩基。芳基基团可以被取代。术语“芳氧基”指的是基团芳基-O-。术语“低级”在本文中指的是与有机基或化合物相连分别限定，如具有小于等于10、优选小于等于6、最好是1～4个碳原子。这样的基团可以是直链基团、支链基团或环链基团。术语“可选取代的”或“取代的”包括被1～2取代基取代的芳基基团，独立地选自低级烷基、低级芳基、以及卤素。优选地，这些取代基选自由卤素组成的组。术语“药用可接受的盐”包括化学式为I的化合物的盐类，以及获自本专利技术的化合物与有机酸或无机酸或碱的结合的药物前体。合适的酸包括乙酸、己二酸、苯磺酸、(+)-7，7-二甲基-2-氧双环庚烷-1-甲磺酸、柠檬酸、1，2-乙二磺酸、十二磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡糖苷酸、马尿酸、盐酸半乙醇酸、HBr、HCl、HI、2-羟基乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、甲磺酸、甲溴酸、甲基硫酸、2-萘磺酸、硝酸、油酸、4，4’-亚甲基双、磷酸、多半乳糖醛酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、磺基水杨酸、丹宁酸、酒石酸、对苯二酸、和对甲本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：塞尔日·H·布瓦耶，马克·D·埃里恩，
申请(专利权)人：美达贝斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：