药物制品的磷酸盐衍生物制造技术

根据本发明专利技术，提供了一种药物化合物的络合物，该化合物选自阿片、激素、麻醉药和化疗试剂，该络合物包含以下物质的反应产物：（ａ）一种或多种具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基团的阿片、类固醇激素、甲状腺激素、麻醉药或化疗试剂的一种或多种磷酸盐衍生物；（ｂ）一种选自两性表面活性剂、阳离子表面活性剂、具有氮功能基团的氨基酸和富含这些氨基酸的蛋白质的络合试剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及阿片类止痛药、化疗药物、麻醉药和激素的磷酸盐衍生物。
技术介绍
在本说明书中，参考或讨论了文献、行为或知识条款，这种参考或讨论并非承认文献、行为或知识条款或它们的任何组合在优先权日是普通常识的一部分；或已知和解决本说明书涉及的任何问题的意图相关。尽管本专利技术将在说明时涉及特定的化合物如鸦片、吗啡、睾酮、甲状腺素或阿法沙龙，应当明白的是本专利技术并非如此局限而是更广泛地应用于具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基团的阿片类止痛药、化疗药物、麻醉药和激素。阿片类止痛药在鸦片罂粟Papaver somniferum花瓣凋零后切开种荚从中获得鸦片。此原材料含有大约20种生物碱包括吗啡、可待因、蒂巴因和罂粟碱。这些化合物通常被称作阿片类物质。术语“阿片”指具有类吗啡药理学作用的任何天然或合成药物，且该术语可与“麻醉性止痛剂”互换使用。阿片通过作用于含有肽的大脑区域使中枢神经系统失去痛觉，也已知这些肽具有类阿片性质。这些先天的化合物被称作“内源性阿片肽”且此前被称作“内啡肽”。阿片类拮抗剂与大脑和脊髓中参与疼痛调节和传递的特定阿片类受体结合。该作用已经通过直接向脊髓中输送拮抗剂进行了临床探索，其不仅呈现了局部止痛效应还使得在系统性给药中可能发生的有害的副作用如呼吸抑制、恶心、呕吐和镇静作用最小化。阿片亦被报导最可能通过与炎症组织的外周阿片类受体结合在局部发生作用，但是真正的机制仍然未知。阿片类衍生物吗啡具有以下结构 阿片类化合物的化学结构决定了药物的作用。重要地，发生在吗啡的C3和C6位羟基基团上的取代显著地改变了其药物动力学(见下表)。C3酚羟基的甲基化与葡糖苷酸结合降低首关代谢。由于甲基基团对羟基基团的保护，以此种方法甲基化的药物如可待因和羟二氢可待因酮口服比胃肠外给药更有效。两个羟基基团的乙酰化生成海洛因且极显著地提高了通过血脑屏障的能力引起欣快感但也造成了很高的成瘾效应。据报道通过羟基基团的结合按以下降序提高止痛能力硫酸盐＞葡糖苷酸＝醋酸盐＞磷酸盐＞吗啡。 (注意可以有其它没有被提及的取代变化)给药途径虽然透皮给药对于大部分阿片不是优选给药途径，但大多数阿片可以从皮下组织、肌肉注射位点和口鼻的粘膜表面很好的吸收。通过肠胃道对阿片的吸收亦被认为是迅速的，但如果阿片药物经过首关代谢则变动很大。人们认为这种变动性是由于个体之间在葡糖苷酸酶活性上存在的广泛差异。因此，在某些情况下，产生治疗效应所需的口服剂量可能比胃肠外给药的剂量高。需要提高各种给药途径中对阿片的吸收以及提高阿片类药物的功效。类固醇激素虽然以下讨论涉及睾酮，人们将了解本专利技术可应用于其它希望提高给药能力的类固醇激素。尽管睾酮和其它活性类固醇激素可以分离成纯物质，对其效应仍然采用生物实验进行测量。因此还没有识别特定的生物学活性形式。类固醇磷酸盐已被认为是生物系统中具有潜力的物质，但还没有从动物组织或体液中分离出。然而雌激素磷酸盐在大鼠肝脏中的体外生物合成已被报道且已知其是从各种动物组织中提取出的碱性和酸性磷酸盐的底物。这意味着磷酸化类固醇激素可以是中间体化合物且是一种天然的储存形式。根据制药学文献，通过口服给药的带电化合物如类固醇磷酸盐将没有生物可利用性且没有价值，因为(a)高度离子化的物质无法轻易地进行被动扩散通过细胞膜及(b)已知磷酸盐，特别是伯醇和酚类的磷酸盐是存在于体内的很多磷酸化酶的底物，这些酶可以轻易地将磷酸根基团从药物上切除，导致其作用的短效。在人类，最重要的雄性激素是睾酮，因为其负责正常男性青春期体内发生的很多变化。当口服给药时，睾酮被迅速地吸收但被大量地转化成无活性的代谢物，只有少于六分之一的给药剂量保持活性形式可被利用。为了提高给药能力，已经生产出衍生的睾酮类似物。酯化形式包括丙酸酯、庚酸酯、十一酸酯或环戊丙酸酯，已经延长了吸收时间以及提高了活性。使用蔬菜油赋形剂中的混合睾酮酯进行肌肉注射。此配方以储存制备(depot preparation)发挥作用。一旦从储存中释放，睾酮酯在注射位点迅速地水解。这些配方的药物动力学依赖于酯的侧链长度和疏水性，它们决定了酯从油性赋形剂中释放的动力学。在一些配方中也使用未被修饰的睾酮。晶体睾酮的熔融丸(fusedpellets)提供了稳定的生理血药水平但植入程序及其复杂性限制了其应用。透皮贴片也可以维持生理水平但需要添加吸收增强剂，该增强剂很可能刺激皮肤。阴囊贴片利用了阴道薄而高度血管化的皮肤的优势但吸收仍然需要大的表面积。因此皮肤给药不是最优的。十一酸睾酮以油酸悬浮剂的形式口服给药。此配方提高了乳糜微滴的吸收但其生物利用度低且不稳定。舌下的睾酮在短期内提高了血药浓度因此要求一天内多次给药，使其不适于长期替换。微粒睾酮的口服生物利用度低且因此需要高剂量来维持生理水平。这些高剂量显著诱导肝脏酶，因此不利。因此通过口服、皮肤和其它给药途径运送睾酮目前都不是最优的。甲状腺激素甲状腺激素设定了身体的代谢速率且对生长发育是必需的。它们对整个身体系统产生大范围的影响且对神经、骨骼和生殖组织的发育至关重要。然而其效应依赖于蛋白合成、分泌增强和生长激素的作用。甲状腺激素与蛋白结合通过扩散和/或可能的主动运输过程进入细胞。正常的甲状腺产生足够量的甲状腺激素以维持正常的生长发育、正常体温和能量水平。当产出不足时，无论何种原因，此效应被认为甲状腺机能减退。发育中的儿童的甲状腺机能减退能够导致智力缺陷和被称作呆小症的甲状腺机能减退综合症。通过激素替换治疗甲状腺机能减退。目前已知的甲状腺激素是L-甲状腺素，磷酸盐(6CI)(CAS108851-05-4)。共有4种不同形式的甲状腺激素可用于替换——甲状腺素(T4)、三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺球蛋白和甲状腺粉。甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸含有65和59％的碘作为其分子中的基本组成部分。甲状腺素是最常规的治疗方法。三碘甲状腺原氨酸在有限且稀有的情况下可能还有一席之地，但甲状腺球蛋白和甲状腺粉在甲状腺机能衰退的临床管理中已经再没有使用。甲状腺素在十二指肠和回肠处从肠中迅速吸收。然而，吸收以及生物利用度的变化范围为50-80％，且受到肠内因素如食物、药物(含有抗酸剂的铝、硫糖铝和铁)和肠道菌群的影响。由于吸收的可变性，通常认为不同种配方的甲状腺素之间不能互换。甲状腺激素不易穿过胎盘，也无法大量分泌到母乳中。这意味着母亲无法足量补偿胎儿激素生产的缺乏。已经对甲状腺激素的不同配方进行了研究以试图找到能够通过胎盘的形式，但是研究只取得有限的成功。紫杉醇紫杉醇是来自西方和欧洲紫杉木(Taxus brevifolia &baccata)的一种碱性酯，是临床抗肿瘤功效已被证实的高毒性化合物。紫杉醇具有独特的机制来稳定在有丝分裂纺锤体的装配和解体即微管蛋白聚合中所必需的核心结构蛋白。微管蛋白聚合的稳定有效地抑制了导致癌症转移的无法控制的肿瘤干细胞的分裂。紫杉醇是非常脂性的且很难制成配方，需要使用脂质共溶剂，共溶剂本身被认为会引起副作用。这造成了将紫杉醇作为静脉抗癌试剂使用时的主要临床问题。在C-2’和C-7位点具有磷酸根基团的紫杉醇衍生物已被报导，但是没有一个化合物具有体外的微管蛋白活性，也没有体内的抗肿瘤功效。与之形成对比，C-2’和C-7膦羟苯丙酸紫杉醇衍生物本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物化合物的络合物，该化合物选自阿片、激素、麻醉药和化疗试剂，该络合物包含以下物质的反应产物：（ａ）一种或多种具有酚、伯醇、促醇或叔醇基团的阿片、类固醇激素、甲状腺激素、麻醉药或化疗试剂的一种或多种磷酸盐衍生物；以及（ｂ）一种选自两性表面活性剂、阳离子表面活性剂、具有氮功能基团的氨基酸和富含这些氨基酸的蛋白质的络合试剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】AU 2003-4-15 20039018131.药物化合物的络合物，该化合物选自阿片、激素、麻醉药和化疗试剂，该络合物包含以下物质的反应产物(a)一种或多种具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基团的阿片、类固醇激素、甲状腺激素、麻醉药或化疗试剂的一种或多种磷酸盐衍生物；以及(b)一种选自两性表面活性剂、阳离子表面活性剂、具有氮功能基团的氨基酸和富含这些氨基酸的蛋白质的络合试剂。2.如权利要求1中的络合物，其中所述磷酸盐衍生物是磷脂。3.一种口服配方，该配方包括一种制药学上可接受的载体和以下物质的反应产物(a)一种或多种具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基团的阿片、类固醇激素、甲状腺激素、麻醉药或化疗试剂的一种或多种磷酸盐衍生物；以及(b)一种选自具有氮功能基团的氨基酸和富含这些氨基酸的蛋白质的络合试剂。4.如权利要求3中的口服配方，其中所述磷酸盐衍生物是磷脂。5.如权利要求3中的口服配方，其中所述络合试剂选自甘氨酸、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、酪蛋白及它们的混合物。6.如权利要求3中的口服配方，该配方进一步包含有效量的以下物质的反应产物(a)生育酚的一种或多种磷酸盐衍生物；及(b)一种选自具有氮功能基团的氨基酸及富含这些氨基酸的蛋白质的络合试剂。7.如权利要求3中的口服配方，该配方进一步包含肠溶包膜。8.如权利要求3中的口服配方，该配方进一步包含转运蛋白或活性结构域联接。9.药物化合物的磷脂酰衍生物，该化合物选自具有酚、伯醇、仲醇或叔醇基团的阿片、类固醇激素、甲状腺激素、麻醉药或化疗试剂。10.如权利要求9中的药物化合物的磷脂酰衍生物，其中磷脂酰基团与络合试剂络合，该络合试剂选自两性表面活性剂、阳离子表...

【专利技术属性】
技术研发人员：西蒙迈克尔韦斯特，戴维坎纳尔，
申请(专利权)人：生命健康科学有限公司，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]