高溶解性药物的双相控释递送系统和方法技术方案

本发明专利技术提供了高水溶性药物例如抗糖尿病剂盐酸二甲双胍的双相控释递送系统，该递送系统提供了胃停留时间延长的剂型，其中包含（１）由基本上均匀的颗粒形成的内部固体颗粒相，所述颗粒含有高水溶性药物、和一种或多种亲水性聚合物、一种或多种疏水性聚合物和／或一种或多种疏水性材料例如一种或多种蜡、脂肪醇和／或脂肪酸酯，和（２）外部固体连续相，其中上述内部固体颗粒相的颗粒分散和包埋在所述外部固体连续相中，所述外部固体连续相包含一种或多种亲水性聚合物、一种或多种疏水性聚合物和／或一种或多种疏水性材料例如一种或多种蜡、脂肪醇和／或脂肪酸酯所述递送系统可压制成片或装入胶囊中。本发明专利技术还提供了形成所述双相控释递送系统的方法，和使用所述双相控释递送系统治疗糖尿病的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及高水溶性药物例如抗糖尿病药二甲双胍的新剂型，该剂型能提供药物的缓释以及延长的胃部停留，而延长胃部停留使得能够有效地递送通常在胃肠道上部吸收的药物，本专利技术还涉及制备这种剂型的方法。
技术介绍
二甲双胍是用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的双胍类抗高血糖剂。其通常以商品名为Glucophage(TM-BMS)的盐酸盐形式销售。二甲双胍盐酸盐在胃肠道下部具有固有的弱透过性，这导致其几乎仅在胃肠道上部吸收。其口服生物利用度为40-60％，并且随着剂量的增加而下降，这意味着其有一些饱和吸收过程、或透过性/通过性时间限制的吸收。其还具有非常高的水溶解度(在25℃时＞300mg/ml)。这可导致难以从制剂中以缓慢的释放速度提供药物、以及在控制药物从制剂中最初的迅速释放方面的问题。这两种困难还由于对于二甲双胍盐酸盐(1997-PDR)通常所需的高单位剂量-500mg/片所致。其吸收限制到胃肠道上部、并且在远端小肠、大肠以及结肠中吸收很差的药物通常被认为不适于配制成口服控释递送系统。这种对吸收的限制(例如在胃肠道上部)称为“吸收窗口”。胃肠道的功能是将咽下的材料从胃(开始消化的地方)推进到小肠(主要的吸收部位)和大肠(吸收/分泌水作为部分体液调节过程的部位)中。不可消化的物质在胃中的停留时间取决于个体是进食还是禁食。微粒物质(直径大于几毫米)通常的胃排空时间从禁食状态的几十秒到进食状态的数小时不等。经过小肠的通过时间始终是3-4小时。口服控释递送系统的功能是，在给药后的长时间内释放其附载的药物。因此，在一些药物可良好吸收的胃肠道区域内，控释剂型可能仅停留相当短的时间。控释剂型将进入一些药物吸收很差或不吸收的肠区域，仍然释放其含有的药物，而且仍有高百分比的附载药物欲给予。当药物在所述环境内从剂型中释放时，将不会被吸收。因此，在常规控释递送系统中给予有吸收窗口的药物可导致血液水平低于治疗水平，并且不能有效地治疗想用该药物治疗的病症。水溶解度非常高(例如大于100mg/ml)的药物难以配制成控释口服剂型。溶解度是药物溶于水的驱动力；当其它所有因素保持恒定时，溶解度越大，溶解速度就越快。在控释剂型中，制剂师尝试着通过下述方法来降低溶解速度例如把药物包埋在聚合基质中，或将药物包上药物必须穿过其扩散来释放吸收的聚合屏障膜。对于水溶解度非常高的药物，为了将药物从剂型中的释放速度降到与所需血液水平特征相一致的水平，基质或屏障膜将需要非常大量的聚合物。如果药物的总日剂量仅为几毫克，这是可行的，但是许多具有所述溶解特性的药物需要几百毫克的总日剂量。虽然可通过使用大量聚合物来制备口服控释剂型，但是会产生难以令人接受的大剂型。配制成控释剂型的高度水溶性药物的另一问题是，这些系统可能会发生显著且不定的药物“最初迅速释放”。高度水溶性药物的最初迅速释放是指，当开始与液体例如胃液接触时，在剂型建立起自己的控释机制并提供稳定释放速度之前，药物从口服控释剂型中进行最初的迅速释放。配制控释剂型所用的任意聚合物基质的水合作用是建立起稳定释放速度所必需的。因此，需要易于水合的聚合物来建立起所需的稳定释放速度。然而，如果所用聚合物水合速度很慢，则就可能发生不利的最初迅速释放。Vidon等人(1)的研究强有力地提出，二甲双胍有透过限制性吸收。通过插管技术将药物灌注到空肠中，结果发现，与通过类似技术将药物灌注到回肠中相比，血浆浓度-时间曲线下的面积(药物吸收量的测定法)要大2.5倍。当把药物灌注到结肠中时，在血浆中检测不到药物。从吞咽下的剂型中溶解出来以后，药物将通过小肠，如果吸收速度很慢，则在给定剂量被完全吸收之前，药物可到达透过性很差的区域。在这种情况下，可预计增加给定剂量可导致给药剂量被吸收的百分比下降。通过能减少给药频率(给患者提供了可能改善顺从性的方便)的剂型可改善采用二甲双胍的治疗方案。已经证实，常规缓释制剂必定会破坏二甲双胍的生物利用度(2)。这可能是由于，当剂型到达药物透过性很差的胃肠道区域时，常规缓释剂型携带了高比例的剩余未释放药物。为了降低给药频率，从剂型中的释放速度必须能延长有效的血浆水平，但是以该速度有效递送的可能性由于下述联合影响而被破坏即在从近侧小肠到达结肠的过程中药物透过性显著下降，和在药物能被良好吸收的胃肠道区域中有限的停留时间。然而，对于在胃肠道上部有延长的停留时间、具有能促进固体物质正常通过时间的抵抗机制的剂型，维持或甚至改善以能提供所需血浆药物浓度的速度释放二甲双胍的缓释剂型的生物利用度是可能的。在将二甲双胍与丙胺太林-一种能降低胃肠道能动性的活性剂-联合给药的内部研究中证实了该理论可付诸于实施。与仅给药二甲双胍相比，该联合给药提高了AUC、延迟了tmax，并且能长时间维持治疗有益的药物血浆水平。将药物例如用于治疗糖尿病的二甲双胍与另一药物例如不是用于治疗糖尿病的丙胺太林联合给药、并且其中使用第二种药物的唯一目的是为了延长在胃肠道上部的停留时间时，会带来很多不利之处，虽然这样可能会有效地延长二甲双胍在最佳吸收位点的递送。该联合给药的药物可能具有对患者有害的其它不利药理作用或副作用，并且可能减损通过治疗他们的糖尿病所提供的改善的生命质量。此外，由于化学相容性问题或溶解度不同，可能难以或不能将这两种活性剂适当地配制在一起，其中溶解度不同妨碍了影响胃肠道上部停留时间的活性剂以所需速度释放。因此，为了获得理想效果，患者可能需要单独的多次给药。为了在吸收限制窗口有效地递送药物，服用这两种药物的时间选择非常重要，并且很多患者可能会因此忘记正确地服药，从而导致他们的糖尿病不能得到有效地治疗。现有技术中的胃保持系统本领域内需要提供自身具有延长的胃停留特性、对胃肠道中存在的、作用是将物质从胃肠道推出的能动性波动具有一定抵抗作用的剂型。为了提供这种剂型，人们已经作了很多尝试，并取得了不同程度的成功。现有技术中描述的可能方法包括(1)浮动或漂浮系统该系统被设计成具有低密度，因此给药后能飘浮在胃内含物上，直至该系统崩解(假定所形成颗粒从胃中排空)或该系统吸收液体至其密度达到下述程度为止，即该密度使其不能飘浮、并且在引起胃排空的能动性波动作用下更易于从胃中排出。(2)生物粘着系统该系统被设计成在给药后能吸取液体，这样其外层变成能粘着到胃粘膜/粘液层上的有粘性发粘材料。这延长了胃停留直至粘着力由于例如该系统外层连续水合作用或持续的剪切作用而变弱为止。(3)膨胀和扩充系统该系统被设计成足够小的给药剂型，以使得该剂型易于吞咽(例如对于椭圆形或胶囊型片剂，长度小于约23mm，宽小于约11mm)。吞咽后，其迅速膨胀或伸展至下述尺寸，该尺寸使其不能通过幽门直至药物释放进行到所需程度为止。该系统的逐渐蚀化或其崩解成较小颗粒使其能离开胃。Re(1)浮动/漂浮系统设计成飘浮在胃内含物上的飘浮系统已经被设计成这样，即飘浮是由制剂组分的低密度产生的。例如，Watanable等人(3)使用其中附载聚合物和药物层的低密度壳例如球形聚苯乙烯泡沫颗粒。这种系统具有所需的低密度，并且不需要崩解成小片来从胃中排空，但是最终从胃中排空所需的密度可能会有可控损失。在可沿聚苯乙烯壳涂敷的薄层中，其附载药物的能力有限。还难以将大量聚合物铺在这种系统上以本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物制剂，其中包含（１）内部固体颗粒相，和（２）外部固体连续相，其中内部固体颗粒相的颗粒分散和包埋在所述外部固体连续相中，所述内部固体颗粒相包含（ａ）具有高水溶解度的药物；和（ｂ）缓释材料，外部固体连续相包含缓释材料。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：P蒂明斯，AB登尼斯，KA弗雅斯，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]