难溶性药物的溶解性改善制剂制造技术

本发明专利技术提供一种用于提高难溶性药物的口服吸收性的溶解性改善制剂，其特征在于，含有：(A)制粒物，该制粒物含有1)分子内具有酸性基团的难溶性药物、2)碱剂和3)表面活性剂，且实质上不含崩解剂；以及(B)仅存在于上述制粒物外部的崩解剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于提高难溶性药物的口服吸收性的溶解性改善制剂、其制备方法和改善溶解性的方法。
技术介绍
口服给予分子内具有极性基团的难溶性药物时，由于其在消化道内pH条件下的溶解性低，存在着口服吸收性降低的情形。特别是许多分子内具有酸性基团的化合物，PH越降低则溶解性越减小，呈难溶性，因此口服给药时在胃内无法高效率地从制剂中溶出，而且还有时即使暂时溶出也会马上析出，口服吸收性低成为问题。作为改善难溶性药物的口服吸收性的方法之一，已知有形成固体分散体的方法。但是，由于固体分散体是将微细化的难溶性药物担载在基质中制备而成，因此在固体分散体中难溶性药物以非晶状态存在，颗粒的表面能高，物理稳定性差(非专利文献I)。另外，当为固体分散体时，仅凭现有的交联羧甲纤维素钙或低取代羟丙基纤维素等崩解剂，无法显示出足够的崩解性(专利文献I)。鉴于上述情况，作为改善难溶性药物的口服吸收性的方法，人们期待着开发除形成固体分散体以外的方法。作为改善难溶性药物的溶解性的其他方法，人们进行了各种研究。例如，当难溶性药物为分子内具有酸性基团的化合物时，有人报道了下述制剂:(I)通过使难溶性药物形成盐来改善溶解性的制剂(专利文献2);以及(2)通过混合碱剂使难溶性药物附近形成碱性环境来改善溶解性的制剂(专利文献3 5、非专利文献2)等。但是，专利文献2中记载着:通过使难溶性药物形成盐，即使在pH7的水中的溶解性有所改善，但口服给药后在胃的酸性PH条件下也会发生药物的析出。专利文献3的制剂是对含有难溶性药物的制粒物从外部添加碱剂制备而成，而非专利文献2的制剂是将包含难溶性药物、碱剂的混合物直接压片，所以只局限于含有难溶性药物的制粒物内来混合碱剂，因此与仅使制粒物内形成碱性环境时相比，必需使制剂整体形成碱性环境，制备难溶性特别高的药物的制剂时，必需混合大量的碱剂，而这并不适口 ο另外，专利文献4和5的制剂是将难溶性药物、碱剂和崩解剂一起制粒，因此崩解时制粒物自身崩解，从而使碱剂自难溶性药物的附近分散，有可能失去适于难溶性药物溶解的环境。现有技术文献 专利文献 专利文献1:国际公开98/29137号小册子； 专利文献2:国际公开2006/100281号小册子； 专利文献3:国际公开2009/048940号小册子； 专利文献4:国际公开2007/061415号小册子；专利文献5:日本国申请公开平3-240729号； 非专利文献 非专利文献I 経口投与製剤O設計△評価”，178页，1995年； 非专利文献2:药剂学，69卷，5号，329 335页，2009年。
技术实现思路
专利技术所要解决的课题 本专利技术的目的在于提供:难溶性药物的溶解性得到改善、其结果口服吸收性也得到改善的制剂。解决课题的方法 本专利技术人等发现:通过在含有分子内具有极性基团(酸性基团或碱性基团)的难溶性药物、PH调节剂(碱剂或酸)和表面活性剂的制粒物中混合崩解剂，可以得到该难溶性药物的溶解性得到改善的制剂，完成了下述专利技术(以下，还称作“本专利技术的溶解性改善制剂”)。(I)固体制剂，其特征在于，含有: (A)制粒物，该制粒物含有I)分子内具有酸性基团的难溶性药物、2)碱剂和3)表面活性剂，且实质上不含崩解剂；以及 (B)仅存在于上述制粒物外部的崩解剂。(2)上述(I) 所述的固体制剂，其中，酸性基团为选自羧基、磺基、亚磺基、膦酰基和酚式羟基的一种以上 。(3)上述(2)所述的固体制剂，其中，酸性基团为羧基。(4)上述(3)所述的固体制剂，其中，上述难溶性药物为式(I)所示的光学活性化合物、其药学上可接受的盐、或它们的溶剂合物， 权利要求1.固体制剂，其特征在于，含有: (A)制粒物，该制粒物含有I)分子内具有酸性基团的难溶性药物、2)碱剂和3)表面活性剂，且实质上不含崩解剂；以及 (B)仅存在于上述制粒物外部的崩解剂。2.权利要求1所述的固体制剂，其中，酸性基团为选自羧基、磺基、亚磺基、膦酰基和酚式羟基的一种以上基团。3.权利要求2所述的固体制剂，其中，酸性基团为羧基。4.权利要求3所述的固体制剂，其中，上述难溶性药物为式(I)所示的光学活性化合物、其药学上可接受的盐、或它们的溶剂合物，5.权利要求4所述的固体制剂，其中，上述难溶性药物为(S)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸、其药学上可接受的盐、或它们的溶剂合物。6.权利要求3所述的固体制剂，其中，上述难溶性药物为非留体抗炎药或胆汁酸。7.权利要求3所述的固体制剂，其中，上述难溶性药物为选自吲哚美辛、布洛芬、甲芬那酸和熊去氧胆酸的一种以上。8.权利要求1 7中任一项所述的固体制剂，其中，碱剂为分子内含有选自镁、钙和铝的一种以上原子的一种以上的化合物。9.权利要求8所述的固体制剂，其中，碱剂为选自氧化镁、氢氧化镁、氢氧化铝镁、合成水滑石、碳酸钙、碳酸镁和硅酸钙的一种以上。10.权利要求9所述的固体制剂，其中，碱剂为氧化镁和/或氢氧化镁。11.权利要求10所述的固体制剂，其中，相对于上述制粒物，含有0.5 30重量％的氧化镁和/或0.5 30重量％的氢氧化镁作为碱剂。12.权利要求1 11中任一项所述的固体制剂，其中，表面活性剂为离子性表面活性剂。13.权利要求12所述的固体制剂，其中，离子性表面活性剂为硫酸酯盐。14.权利要求13所述的固体制剂，其中，硫酸酯盐为十二烷基硫酸钠。15.权利要求14所述的固体制剂，其中，相对于上述制粒物含有0.2 50重量％的十二烷基硫酸纳。16.权利要求1 15中任一项所述的固体制剂，其中，崩解剂为选自纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮衍生物和淀粉衍生物的一种以上。17.权利要求16所述的固体制剂，其中，崩解剂为选自低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钙、交聚维酮和羧甲基淀粉钠的一种以上。18.权利要求17所述的固体制剂，其中，相对于上述固体制剂含有0.2 30重量％的羧甲纤维素钙。19.权利要求18所述的固体制剂，其中，相对于上述固体制剂含有3 7重量％的羧甲纤维素钙。20.权利要求1 19中任一项所述的固体制剂，其中，上述制粒物含有羟丙基纤维素。21.权利要求20所述的固体制剂，其中，相对于上述制粒物含有0.1 20重量％的羟丙基纤维素。22.权利要求1 4、6 18、20和21中任一项所述的固体制剂，其中，相对于上述制粒物，含有0.5 30重量％的氧化镁、0.5 30重量％的氢氧化镁、0.2 50重量％的十二烷基硫酸钠和0.1 20重量％的羟丙基纤维素，以及相对于上述固体制剂含有0.2 30重量％的羧甲纤维素钙作为崩解剂。23.权利要求22所述的固体制剂，其中，上述难溶性药物为(S)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸、其药学上可接受的盐、或它们的溶剂合物。24.权利要求22或23所述的固体制剂，其中，相对于上述固体制剂含有3 7重量％的羧甲纤维素钙。25.权利要求1 24中任一项所述的固体制剂，其中，上述难溶性药物是在pH7以下的任一种溶剂中在37°C下的溶解度为lmg/ml以下的药物。26.权利要求1 25中任一项所述的固体制剂，其中，上述难溶性药物是在pH4 5、3本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：佐久间聪，上田广，真下全，村里博志，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：
国别省市：