微粒包衣制剂制造技术

提供一种制剂，其为以2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸为有效成分的口腔内速崩性片剂，其在口腔内、咽部基本不造成刺激感，且在高温高湿度条件下保存也维持良好的溶出性、口腔内崩解性。口腔内速崩性片剂，其含有下述粒子，该粒子是将含有2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸的芯粒子用含有甲基丙烯酸共聚物的层被覆，进而用含有水溶性糖类的层进行包衣而得到的粒子，所述水溶性糖类使得在40℃/75%RH敞口条件下保存2周时间后，通过日本药典桨法每分钟50转（试验液：pH6.0Mcllvaine缓冲液）进行评价的溶出试验中，10分钟后的2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸的溶出率为70%以上。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种制剂，其是以2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸（以下，有时标记为“化合物I”）为有效成分的口腔内速崩性片剂，其在口腔内、咽部基本不造成刺激感，且在高温?高湿度条件下保存也维持良好的溶出性。具体而言，涉及含有下述粒子的口腔内速崩性片剂，该粒子是将化合物I用含有甲基丙烯酸共聚物的层被覆，并将所得粒子进一步用水溶性糖类进行包衣而得到的粒子。
技术介绍
由于口腔内速崩性片剂在口腔内迅速崩解，因而作为改善药物的服用容易度来提高患者顺应性的剂型而受到关注，已知有各种各样的口腔内速崩性片剂。口腔内的迅速崩解在来源于药物的苦味等味觉方面有负作用，因而常常在苦味等的遮蔽方面存在问题。已知有各种各样的口腔内速崩性片剂的口腔内苦味等的遮蔽技术，例如有将薄荷醇与甜味剂组合进行配合的方法（专利文献1）、将精油与高甜度甜味剂组合进行配合的方法（专利文献2）、将乳酸钙作为遮蔽剂进行配合的方法（专利文献3）等。此外，还有利用缓释性高分子、胃溶性高分子或肠溶性高分子，包衣于药物本身或含有药物的颗粒的方法等（专利文献4）。另一方面，化合物I制成口腔内速崩性片剂的情况下，有可能在口腔或者咽部残留来源于化合物I的独特的刺激感。但是，对化合物I应用上述苦味等的遮蔽技术时，对于专利文献1～3那样的配合甜味剂或者乳酸钙等的遮蔽剂的方法，遮蔽并不充分。此外，专利文献4的对缓释性高分子或胃溶性高分子进行包衣的方法中，通过使包衣量增大，可以充分地遮蔽药物的刺激，但化合物I从制剂中的溶出被极端地抑制，有可能影响药效。此外，对肠溶性高分子进行包衣的方法（专利文献5）中，显示良好的遮蔽性，也未确认到对化合物I从制剂溶出的影响，但保存后、特别在高温?高湿度条件下保存后，可知有化合物I从制剂的溶出性不良、或者制剂在口腔内的崩解性不良的问题。需要说明的是，虽然专利文献6中公开了将经含有甲基丙烯酸共聚物的肠溶性高分子被覆的粒子进一步用水溶性糖醇被覆的技术，但有效成分被限定为对酸不稳定的苯并咪唑系化合物或其盐，并且水溶性糖醇被覆的效果是提高口腔内速崩性片剂的硬度。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特开2000-159691号公报专利文献2：日本特开2001-072578号公报专利文献3：日本特开2008-094837号公报专利文献4：日本特开2005-060309号公报专利文献5：日本特开2005-023058号公报专利文献6：日本特开2000-281564号公报。
技术实现思路
专利技术要解决的技术问题本专利技术的目的在于提供一种制剂，其为以化合物I为有效成分的口腔内速崩性片剂，其在口腔内、咽部基本不造成刺激感，并且在高温?高湿度条件下保存也维持良好的溶出性、口腔内速崩性。用于解决技术问题的方法鉴于上述课题，本专利技术人进行了深入研究，结果发现一种以化合物I为有效成分的口腔内速崩性片剂，通过制为含有下述粒子的制剂，该粒子是将化合物I用含有甲基丙烯酸共聚物的成分被覆，进而将所得粒子用水溶性糖类进行包衣而得到的粒子，从而在口腔内、咽部基本不造成刺激感，并且在高温?高湿度条件下保存也维持良好的溶出性、口腔内崩解性。即，本专利技术是含有下述粒子的口腔内速崩性片剂，该粒子是将含有2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸的芯粒子用含有甲基丙烯酸共聚物的层被覆，进而用含有水溶性糖类的层进行包衣而得到的粒子。专利技术效果根据本专利技术，提供一种以化合物I为有效成分的服用性优异的口腔内速崩性片剂，其在口腔内、咽部基本不造成刺激感，并且在高温?高湿度条件下保存也维持良好的溶出性、口腔内速崩性。附图说明[图1]为表示比较例1的片剂的初始值和40℃/75%RH敞口保存后的溶出性的图。[图2]为表示实施例1的片剂的初始值和40℃/75%RH敞口保存后的溶出性的图。[图3]为表示实施例2的片剂的初始值和40℃/75%RH敞口保存后的溶出性的图。[图4]为表示参考例的片剂的初始值和40℃/75%RH敞口保存后的溶出性的图。具体实施方式本专利技术为含有下述粒子的口腔内速崩性片剂，该粒子是将含有化合物I的芯粒子用含有甲基丙烯酸共聚物的层被覆，进而用含有水溶性糖类的层进行包衣而得到的粒子。本专利技术中，口腔内速崩性片剂意指仅通过口腔内的唾液、或通过摄取少量的水，即可在优选30秒以内，在口腔内崩解而服用的片剂。当然，口腔内速崩性只要充分达到目的即可，不需要拘泥于该绝对值。对于本专利技术的口腔内崩解片剂，作为实用性的硬度，优选为29N以上，进一步优选为49N以上。对于本专利技术片剂的优选的溶出性，使用pH6.0的Mcllvaine缓冲液，通过日本药典桨法每分钟50转进行评价的60分钟后的溶出率为80%以上。若低于该值，则无法与保证药效的化合物I的制剂在溶出性方面获得同等性，有可能影响药效。本专利技术的口腔内速崩性片剂含有下述粒子，该粒子是将含有化合物I的芯粒子用含有甲基丙烯酸共聚物的被覆层被覆、进而用水溶性糖类进行包衣而得到的粒子（以下，有时将该粒子标记为“含化合物I的粒子”）。相对于片剂总体，优选的化合物I的含量为5～25重量%。具体而言，可以列举出，例如含有10mg或者20mg化合物I的125mg的片剂、含有40mg化合物I的250mg的片剂。若含量较其多，则有时遮蔽性、口腔内速崩性变得不良，进而制造性、稳定性变差。本专利技术中的芯粒子除了化合物I之外，还可以含有轻质无水硅酸、滑石、或硬脂酸或其金属盐等流化剂(fluidizer)。本专利技术中的芯粒子的粒径受到化合物I的粒径、流化剂的有无、种类等的影响，作为通过激光衍射法测定时的中值粒径，通常为1～50μm，优选为3～30μm。本专利技术中的芯粒子用以甲基丙烯酸共聚物为主要成分的层进行被覆。作为甲基丙烯酸共聚物，没有特别限定，可以列举出甲基丙烯酸共聚物LD（例如，商品名：オイドラギットL30D55、エボニック社制）、甲基丙烯酸共聚物L（例如，商品名：オイドラギットL100、エボニック社制）、甲基丙烯酸共聚物S（例如，商品名：オイドラギットS100、エボニック社制）等。若将与甲基丙烯酸共聚物同样作为的肠溶性高分子的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物应用于化合物I，则溶出性、口腔内速崩性变得不良，所以不优选，此外相同程度的遮蔽性所需要的量变多，故不优选。对于以往为了遮蔽苦味等而使用的乙基纤维素，若应用于化合物I，则溶出性、口腔内速崩性变得不良，故不优选。优选的甲基丙烯酸共聚物的含量相对于被覆层为50～99重量%，特别优选为80～95重量%。含有甲基丙烯酸共聚物的被覆层中，可以含有在肠溶性制剂的被覆剂、遮蔽苦味的被覆剂中所通常添加的添加剂。具体而言，可以列举出聚乙二醇、丙二醇、三醋精、柠檬酸三乙酯等增塑剂、滑石、硬脂酸或其金属盐等防黏剂(anti-adhesive)、聚山梨醇酯80、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.07.09 JP 2010-1568741.口腔内速崩性片剂，其含有下述粒子，该粒子是将含有2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸的芯粒子用含有甲基丙烯酸共聚物的层被覆，进而用含有水溶性糖类的层进行包衣而得到的粒子，所述水溶性糖类使得在40℃/75%RH敞口条件下保存2周后，通过日本药典桨法每分钟50转（试验液：pH6.0Mcllvaine缓冲液）进行评价的溶出试验中，10分钟后的2-（3-氰基-4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：中村一裕，小川哲平，芥川知也，
申请(专利权)人：帝人制药株式会社，
类型：
国别省市：