本发明专利技术公开了一种用于治疗肿瘤的左旋棉酚或其醋酸盐的注射用冻干粉制剂，由左旋棉酚或左旋棉酚醋酸盐以及医学上可接受的药用辅料组成，所述医学上可接受的药用辅料包括赋形剂和增溶剂，所述赋形剂为甘露醇、葡聚糖、海藻糖中的一种，所述增溶剂为丙二醇、聚乙二醇400、羟丙基-β-环糊精中的一种。本发明专利技术的产品的制备方法限定了注射用水的用量，解决了用水量不合适导致的药物溶解性差及冻干效率低等问题，也有利于提高左旋棉酚及其醋酸盐的溶解速度。本发明专利技术的产品具有载药量大、水分含量低、复溶性好、稳定性强等优点，便于左旋棉酚及其醋酸盐的储存。
For injection in the treatment of tumor l-gossypol or acetate freeze-dried powder for preparation
The invention discloses a method for preparation of freeze-dried powder for injection in the treatment of tumor l-gossypol or acetate, medicinal materials received by l-gossypol or l-gossypol and acetate medicine can be composed of medicinal materials of the pharmaceutically acceptable excipients and comprises a solubilizing agent, the excipient is mannitol, dextran, a trehalose. The solubilizing agent for propylene glycol, polyethylene glycol 400, hydroxypropyl beta cyclodextrin in a ring. The invention relates to a preparation method of the product defines the injection water quantity, solve the water consumption resulting from the inappropriate drug solubility and freeze-drying and low efficiency, but also conducive to improve the dissolution rate of gossypol acetate. The product of the invention has the advantages of high loading, low water content, good solubility, strong stability, convenient storage and the effect of gossypol acetate.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种抗肿瘤药物组合物，特别涉及一种左旋棉酚或其醋酸盐的注射用 冻干粉制剂。
技术介绍
棉酚(Gossypol)，CAS号303-45-7，是一种黄色的酚类化合物，由左旋棉酚和右旋 棉酚两种光学异构体组成。天然棉酚存在于锦葵科棉属植物棉花的种子、叶、茎及根部等器 官中。棉酚的杀精作用已为人们所熟知，可以作为男性节育药使用。目前已有醋酸棉酚 口服制剂上市，作为男用避孕药或用于治疗妇科疾病，包括子宫内膜异位症、月经过多或失 调等。中国专利200510022777.9(申请人沈阳药科大学，公开号CN1827117，公开日2006 年09月06日，授权公告日期2009年12月16日)公开了一种用于治疗妇科疾病的醋酸棉 酚缓释片剂，将醋酸棉酚加入缓释材料形成缓释制剂，避免出现“峰谷”现象，用于解决“峰 谷”现象。近年来研究发现，棉酚对各种肿瘤细胞具有广泛的杀伤作用，如子宫肌瘤、前列腺 癌、结肠癌、肺癌、肝癌、喉癌、头颈部肿瘤和胶质瘤等。进一步的研究表明，左旋棉酚是棉酚 的有效成分，而右旋棉酚不仅无效，甚至会引发不良反应。因此，单一的左旋棉酚或左旋棉 酚醋酸盐的抗肿瘤效果优于棉酚或棉酚醋酸盐。常温下，左旋棉酚易溶于乙醇、丙酮、三氯甲烷等有机溶剂，亦溶于油脂，但不溶于 水。其中大部分有机溶剂对人体毒性较大，不适于作为药物载体，很难制成注射制剂。左旋 棉酚醋酸盐也难溶于水。因此，与棉酚用于节育及妇科疾病的制剂相同，左旋棉酚或左旋棉 酚醋酸盐用于抗肿瘤的制剂也是采用口服固体制剂。然而，研究表明，棉酚在大鼠体内的口服生物利用度可达86%左右，在小鼠体内的 口服生物利用度则仅为14. 3%左右。左旋棉酚及左旋棉酚醋酸盐的口服生物利用度也较 低。因此，左旋棉酚制成口服固体制剂作为抗肿瘤药物并不理想。处于临床试验阶段的左 旋棉酚制剂AT-101是左旋棉酚醋酸盐的普通速释片剂，为达到有效的血药浓度，设计的人 体每日使用剂量已高达20mg 80mg。此外，棉酚在高温、高湿等条件下不稳定，40°C下放置10天即会出现显著的减少； 与水分接触时稳定性会降低，高湿环境下棉酚含量会快速下降。因此左旋棉酚及左旋棉酚 醋酸盐的制剂需要尽可能控制和降低水分含量或与水隔绝，才能保证其稳定性。虽然片剂 水分含量低于液体制剂，但是，由于左旋棉酚及左旋棉酚醋酸盐的热不稳定性，在片剂的制 备工艺下，如需保持左旋棉酚及左旋棉酚醋酸盐的稳定性，制剂中残留的水分仍会较多。因此，需要研发左旋棉酚及左旋棉酚醋酸盐的生物利用度高且稳定性强的药物制 剂。降低左旋棉酚及左旋棉酚醋酸盐制剂中的水分含量是提高其稳定性的途径之一，而目 前除片剂外，尚无其它剂型的左旋棉酚及左旋棉酚醋酸盐的药物制剂研发成功。
技术实现思路
针对上述现有技术，本专利技术的目的之一是提供一种生物利用度高、稳定性强、载药 量大的用于治疗肿瘤的左旋棉酚或其醋酸盐的注射制剂，具体地说是一种用于治疗肿瘤的 左旋棉酚或其醋酸盐的注射用冻干粉制剂。本专利技术的另一目的是提供一种适于规模化生产的治疗肿瘤的左旋棉酚或其醋酸 盐的注射用冻干粉制剂的制备方法。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为用于治疗肿瘤的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干粉制剂，由左旋棉酚或左旋棉 酚醋酸盐以及医学上可接受的药用辅料组成，所述医学上可接受的药用辅料包括赋形剂和 增溶剂。所述赋形剂为甘露醇、葡聚糖、海藻糖中的一种，优选甘露醇。所述增溶剂为丙二醇、聚乙二醇400、羟丙基-β-环糊精中的一种，优选羟丙 基-β-环糊精。所述赋形剂与左旋棉酚或左旋棉酚醋酸盐的质量比为(0.3 0.8) 1，优选 (0.3 0.6) 1。所述增溶剂与左旋棉酚或左旋棉酚醋酸盐的质量比为(0.4 1.0) 1，优选 (0.5 0.7) 1。所述用于治疗肿瘤的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干粉制剂的制备方法，步骤 为1)配液将左旋棉酚或左旋棉酚醋酸盐与赋形剂、增溶剂混合，加入注射用水，室 温下搅拌溶解，调节PH值至9. 0-12. 0 ；2)脱色按每IOOml溶液加入0. 03g针用活性碳的比例向步骤1)配制的溶液加 入针用活性碳，室温下搅拌10 20分钟脱色，过滤除碳，测PH值或进一步地调节PH值，保 证其在9. 0-12. 0，补加注射用水至规定量，然后用0. 22 μ m微孔滤膜过滤，分装于西林瓶，半压塞；3)冻干a、预冻将分装于西林瓶的溶液迅速冷冻至_40°C _30°C，维持冷冻5小时；b、一次干燥抽真空至101 70Pa，然后以8 °C /小时的升温速度升温 至-12°C _5°C，恒温干燥6小时；C、二次干燥一次干燥后，以12°C /小时的升温速度升温至35°C 45°C ；恒温干 燥2小时，即得。所述步骤1)中，注射用水用量为每Ig左旋棉酚或左旋棉酚醋酸盐用280ml注射 用水。所述步骤2、中，述搅拌时间为15分钟，注射用水规定量为每Ig左旋棉酚或左旋 棉酚醋酸盐用300ml注射用水。所述步骤3) a中，预冻过程中预冻温度为_32°C。所述步骤3) b中，一次干燥过程中抽真空至201 40Pa，升温至_8°C。所述步骤3) c中，二次干燥过程中升温至40°C。所述步骤1)、步骤2)中，调节pH值采用的调节剂为氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液，4优选碳酸钠溶液。所述步骤1)、步骤2)中，调节pH值至10. 0 11. 4。本专利技术中所用的术语“赋形剂”在冻干粉制剂中也称为“骨架剂”，这对本领域技术 人员而言是不言自明的。本专利技术中所用的术语“针用活性炭”为输液剂常用的活性碳，这对本领域技术人员 而言是不言自明的。本专利技术中所用的术语“抽真空”为冻干粉制剂制备技术中常用的术语，这对本领域 技术人员而言是不言自明的。本专利技术为使所获得的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干粉制剂更加稳定、外观饱 满、溶解性及复溶性好，在处方中加入了赋形剂、增溶剂和PH调节剂。经大量处方筛选试验 发现，适于左旋棉酚及其醋酸盐冻干粉赋形剂包括甘露醇、葡聚糖、乳糖和海藻糖，而甘露 醇为最佳选择，赋形剂选用甘露醇可使左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干粉具有足够的强 度，不破碎成粉，外形饱满、不萎缩；对左旋棉酚及其醋酸盐增溶作用显著、用量少且不易挥 发的增溶剂包括丙二醇、聚乙二醇400、聚乙二醇200、羟丙基- β -环糊精和吐温80，丙二 醇、聚乙二醇400、羟丙基- β -环糊精优于聚乙二醇200及吐温80，而羟丙基- β -环糊精 为最佳选择。本专利技术的用于治疗肿瘤的左旋棉酚及其醋酸盐的冻干粉制剂的制备方法限定了 注射用水的用量，解决了用水量不合适导致的药物溶解性差及冻干效率低等问题，也有利 于提高左旋棉酚及其醋酸盐的溶解速度。本专利技术的用于治疗肿瘤的左旋棉酚及其醋酸盐的冻干粉制剂的制备方法限定了 针用活性碳的用量，不仅可以除掉热原，也可以减少药物的损失。本专利技术的用于治疗肿瘤的左旋棉酚及其醋酸盐的冻干粉制剂及其制备方法具有 以下显著优势1、本专利技术的用于治疗肿瘤的左旋棉酚及其醋酸盐的冻干粉制剂载药量大、水分含 量低、复溶性好、稳定性强。2、本专利技术的用于治疗肿瘤的左旋棉酚及其醋酸盐的冻干粉制剂具有足够的强度， 外形饱满、不萎缩。3、本专利技术的用于治疗肿瘤的左旋棉酚及其醋酸盐的冻干粉制剂可显本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种用于治疗肿瘤的左旋棉酚或其醋酸盐的注射用冻干粉制剂，其特征在于：由左旋棉酚或左旋棉酚醋酸盐以及医学上可接受的药用辅料组成，所述医学上可接受的药用辅料包括赋形剂和增溶剂，所述赋形剂为甘露醇、葡聚糖、海藻糖中的一种，所述增溶剂为丙二醇、聚乙二醇４００、羟丙基－β－环糊精中的一种；所述赋形剂与左旋棉酚或左旋棉酚醋酸盐的质量比为（０．３～０．８）∶１，所述增溶剂与左旋棉酚或左旋棉酚醋酸盐的质量比为（０．４～１．０）∶１。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：厉保秋，
申请(专利权)人：山东弘立医学动物实验研究有限公司，
类型：发明
国别省市：88
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