改善视神经乳头循环的药物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供了新的视神经乳头循环改善剂，其中包含式（Ⅰ）所示洛美利嗪或其可药用酸加成盐作为活性组分。本发明专利技术视神经乳头循环改善剂可促进视神经乳头血流，同时具有很小或没有系统副作用例如降血压或增加心率，并且可特别用于治疗正常张力性青光眼。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及改善视神经乳头循环的药物，尤其是治疗正常张力性青光眼的药物，所述药物包含洛美利嗪或其可药用酸加成盐作为活性组分。
技术介绍
青光眼是导致失明的一种主要原因，并且被定义为“眼疾病，其特征是眼内压升高、和由于眼内压升高导致的暂时性或持久性视神经机能障碍”。虽然对于高眼内压性青光眼例如闭角性青光眼或继发性青光眼，该定义是可适用的，但是对于不伴有眼内压升高的正常张力性青光眼，则该定义不适用。最近，人们已经对由眼外周循环障碍例如视神经乳头循环障碍引起的、同时眼内张力在正常范围内的正常张力性青光眼有了注意。因此，人们已经对正常张力性青光眼的综合征进行了各种研究，以找到治疗该疾病的方法。另一方面，已知钙离子拮抗剂对眼循环是有效的。钙离子拮抗剂可阻断兴奋细胞例如平滑肌和心肌细胞内的电位依赖性钙通道，抑制钙离子向细胞内的流动，因为钙离子向细胞内流动会诱导平滑肌松弛和抑制心肌收缩，所以钙离子拮抗剂被广泛用于治疗心绞痛和高血压。还已知，随着钙离子拮抗剂种类的不同，钙离子拮抗剂对眼循环的作用是不同的。例如，就对视神经乳头的作用而言，尼卡地平表现出弱活性，但是尼伐地平表现出增强视神经乳头内血流的活性(参见“Nichi-Gan Kaishi”(《日本眼科学杂志》(Journal of JapaneseOphthalmology Society))，Vol.100，No.12，p.923，1996)。具有下述化学式(Ⅰ)所示结构的洛美利嗪或其可药用酸加成盐是钙离子拮抗剂，其具有苄基哌嗪母核，并公开在JP-A-60-222472中，目前该化合物的二盐酸盐(盐酸洛美利嗪)正以代号K2796作为治疗偏头痛的药物进行研究。 JP-A(Kohyo)-7-508030公开了一种用于治疗青光眼的局部眼用组合物，其中包含联合使用的钙拮抗剂和具有降低或控制眼内压活性的化合物，其中公开了包括KB 2796在内的多种已知钙拮抗剂。上述日本专利出版物公开，在用于治疗青光眼的局部眼用组合物中使用的已知钙拮抗剂“优选是能降低眼内灌注压、并且在不降低系统血压时具有降低眼内血流的倾向的钙拮抗剂”(参见其中的说明书，第4页，右上栏末行到左下栏第2行)。然而，与之相反的是，如下文所述，洛美利嗪或其可药用酸加成盐既不降低系统血压，也不降低眼内灌注压，但是可增强眼内血流。此外，上述专利出版物仅公开了KB 2796的名称，但是从没有提出甚至是建议洛美利嗪或其可药用酸加成盐对视神经乳头循环的活性。本专利技术的公开人们强烈地希望使用不具有任何系统作用例如降血压活性的药物来在临床上治疗正常张力性青光眼。本专利技术的目的是提供改善视神经乳头循环的新药物，所述药物不具有任何系统作用例如降血压活性，并且可用于治疗正常张力性青光眼。本专利技术者们已经进行了充分研究，并且发现，在多种钙离子拮抗剂当中，洛美利嗪或其可药用酸加成盐表现出很小的降血压活性，也就是说具有弱的外周血管舒张活性，并且不增加外周血流，但是可令人惊奇地增加眼外周(视神经乳头)内血流，由此完成了本专利技术。附图简要说明附附图说明图1示出了在实验1中盐酸洛美利嗪给药组的NB值(标准模糊值模糊定量指数)变化率。附图2示出了在实验1中尼伐地平给药组的NB值变化率。附图3示出了在实验1中盐酸洛美利嗪给药组的眼内压。附图4示出了在实验1中尼伐地平给药组的眼内压。附图5示出了在实验1中盐酸洛美利嗪给药组的平均血压。附图6示出了在实验1中尼伐地平给药组的平均血压。附图7示出了在实验1中盐酸洛美利嗪给药组的心率。附图8示出了在实验1中尼伐地平给药组的心率。附图9示出了在实验3中盐酸洛美利嗪给药组的血流变化率。在附图1、2、6、7、8和9中，每一数据的标准误差如下*p＜0.05，**p＜0.01(相对于载体给药组)在附图1、3、5、7和9中，每一曲线的含义如下○载体给药组●盐酸洛美利嗪给药组，0.03mg/kg，i.v. △盐酸洛美利嗪给药组，0.1mg/kg，i.v. ▲盐酸洛美利嗪给药组，0.3mg/kg，i.v. 此外，在附图2、4、6和8中，每一曲线的含义如下○载体给药组●尼伐地平给药组，0.003mg/kg，i.v. △尼伐地平给药组，0.01mg/kg，i.v. ▲尼伐地平给药组，0.03mg/kg，i.v. 实施本专利技术的最佳方式用于改善视神经乳头循环的本专利技术药物包含洛美利嗪或其可药用酸加成盐作为活性组分。这些化合物是通过已知方法、例如在上述JP-A-60-222472中公开的方法制得的。所述可药用酸加成盐包括，与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸形成的盐，或者与有机酸例如马来酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸成的盐，特别优选的盐是二盐酸盐。此外，已知洛美利嗪的可药用酸加成盐还以多晶型物或水合物形式存在，本专利技术活性组分也包括这些多晶型物或水合物。可以以适于口服给药或注射的剂型、优选以口服给药剂型将用于改善视神经乳头循环的本专利技术药物给予患有正常张力性青光眼的患者。口服给药制剂包括片剂、粒剂、细粒剂、粉剂等，这些制剂可通过常规方法、将洛美利嗪或其可药用酸加成盐与常规可药用添加剂混合而制得，所述可药用添加剂有例如乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、滑石等。注射剂可这样制得将洛美利嗪或其可药用酸加成盐溶于注射用蒸馏水，可任选向其中加入等渗剂(例如甘露糖醇、氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘油、木糖醇、果糖、麦芽糖、甘露糖等)、稳定剂(例如亚硫酸钠、白蛋白等)、防腐剂(例如苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯等)。还可任选向注射剂中加入pH调节剂例如酸(例如盐酸、甲磺酸、柠檬酸等)或碱(例如氢氧化钠、二异丙醇胺等)。注射剂可以是使用时溶于溶剂中的冷冻干燥制剂。冷冻干燥制剂可通过将上述活性组分的水溶液冷冻干燥而制得，可任选向其中加入上述等渗剂、稳定剂、防腐剂、pH调节剂等。本专利技术药物可增加视神经乳头中的血流，并且可改善视神经乳头循环，因此可特别用于治疗正常张力性青光眼。本专利技术视神经乳头循环改善药物的剂量可随给药途径、疾病严重程度、患者年龄、体重等因素而变，但是通常为每天0.1mg-100mg洛美利嗪或其可药用酸加成盐，每天给药1-3次。当视神经乳头循环改善药物包含盐酸洛美利嗪作为活性组分时，其特别优选通过口服给药，其剂量可随疾病严重程度、患者年龄和体重而变，但是通常为每天1mg-40mg盐酸洛美利嗪，每天给药1-3次。其优选以每天2mg-10mg的剂量每天给药2次或3次。洛美利嗪或其可药用酸加成盐可增加视神经乳头中的血流，同时其系统副作用例如降血压活性或增加心率作用很小(参见实验1)。本专利技术视神经乳头循环改善药物还较少表现出其它副作用(客观和主观症状)。此外，在老年人(65-85岁)中的副作用表现与在年轻人(15-64岁)中的副作用表现差异很小。因此，本专利技术视神经乳头循环改善药物具有高度安全性，甚至在老年患者中也可安全使用，特别是治疗正常张力性青光眼。此外，本专利技术视神经乳头循环改善药物可通过口服给药有效地发挥效力(参见实验2)。本专利技术视神经乳头循环改善药物的上述优点可通过下述实验证实。将20mg盐酸洛美利嗪(5mg×4片)对具有正常眼内压的健康男性志愿者(6名男子)给药，在给药后第1.5、3.0、4.5和6.0小时本文档来自技高网...

【技术保护点】
改善视神经乳头循环的药物，其中包含洛美利嗪或其可药用酸加成盐作为活性组分。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：原英彰，嶋泽雅光，岩仓裕士，杉山哲也，
申请(专利权)人：阿克苏诺贝尔公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]