肠内目标部位释放型制剂制造技术

本发明专利技术涉及在酸性溶液中完全不释放药物，从胃中排出后，经过一定的时间，制剂到达肠内所需的部位，同时迅速释放药物的肠内目标部位释放型制剂，该制剂用疏水性有机化合物一肠溶性高分子混合包衣包覆含有药物的芯物质。因此，本发明专利技术的制剂可以将药物选择性地送到肠内特定部位，可以有效用于针对溃疡性大肠炎或克罗恩氏病等消化道内炎症性疾病的局部疗法、在大肠等肠内特定部位以外容易被化学分解或酶分解的肽性药物或限定肠内吸收部位的药物的口服给药疗法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及能够将药物选择性送到大肠等的肠内目标部位(target site)释放型制剂。为了有效实现在肠内选择性地释放药物，必须考虑人消化道内的物理、生理环境以及在消化道内的移行时间进行制剂设计。对于消化道内的物理、生理环境，健康正常人通常胃内的pH为1.8～4.5，肠内的pH为6.5～7.5，根据Davis等的广泛调查结果，制剂在人的胃中滞留时间为0.5～10小时，个体差异较大，而且受摄食状态和所给予的制剂大小的影响也相当大，小肠通过时间的差异比较小，一般为3±1小时(Journal of Controlled Release，第2卷，27-38页，1985年)。对于使药物选择性在肠内特定部位释放药物的制剂，至今已进行了各种研究，除肠溶性制剂、缓释制剂等，还提出了包覆肠溶性包衣的制剂(Annals of the New York Academy of Science，第618卷，428-440页，1991年)以及利用控制释放开始时间的技术的制剂(Chemical & Pharmaceutical Bulletin，第40卷，3036-3041页，1992年，特开平3-72417，特开平6-256166)等。但是，肠溶性制剂由于在小肠上部开始快速释放药物，药物到达肠内的靶向部位之前，其大部分已被吸收或由于分解损失了。另外，缓释制剂由于持续地释放药物，制剂在胃内滞留的时间以及向肠内靶向部位移动的过程中已有相当的药物释放出来。另外还试验了在缓释制剂上包肠溶衣来抑制胃内的药物释放，但也没有完全解决在直至目标部位的肠内通过途径上的药物释放问题。而且，最近提出了用壳聚糖或偶氮聚合物等能被大肠菌特异性分解的聚合物包覆药物活性成分或制成基质状，在大肠内选择性释放药物活性成分的方法(美国专利第5217720号；Science，第233卷，1081-1084页，1986年)。但是，尽管这种方法释放部位的选择性优良，可是不能控制聚合物的分解速度，在原理上不可能送到大肠以外的部位。另外，由于聚合物自身的实际使用少，在实用化过程中存在安全性和制造性等较多的问题。另一方面，作为用含有疏水性有机化合物的包衣包覆的制剂，已知用硬脂酸和Eudragit RS的混合包衣包覆的盐酸地尔硫卓颗粒(特开平10-120571)，但是尚不知道用疏水性有机化合物和肠溶性高分子的混合包衣包覆的制剂，另外，上述盐酸地尔硫卓颗粒是服用后使药物缓慢释放的缓释制剂，其目的并不是使药物在肠内所需的部位释放。本专利技术的目的在于提供一种可以将药物选择性地送到肠内任意部位、实用性高的口服给药用制剂，该制剂不使用特殊的原料，而是使用实际使用过的安全的制剂原料。按照本专利技术的制剂，服用后在胃内这种酸性条件下不释放药物，即使从胃中排出pH达到中性或弱碱性后，在一定时间内药物也完全不释放，经过一定时间，当制剂到达肠内所需部位的同时释放药物。也就是说，权利要求1涉及的专利技术是肠内目标部位释放型制剂，其中含有药物的芯物质被疏水性有机化合物-肠溶性高分子混合包衣包覆。权利要求2涉及的专利技术是，如权利要求1所述的肠内目标部位释放型制剂，疏水性有机化合物为选自碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪酸、碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级醇、碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪酸甘油三酯以及可以加氢的天然油脂中的1种或2种以上，肠溶性高分子是选自肠溶性纤维素衍生物、肠溶性丙烯酸类共聚物、肠溶性马来酸类共聚物、肠溶性聚乙烯衍生物、虫胶中的1种或2种以上。权利要求3涉及的专利技术是，如权利要求2所述的肠内目标部位释放型制剂，碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪酸为硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸或山萮酸，碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级醇为月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇或二十二烷醇，碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪酸甘油三酯为硬脂酸甘油三酯、肉豆蔻酸甘油三酯、棕榈酸甘油三酯或月桂酸甘油三酯，可以加氢的天然油脂为硬化蓖麻油、硬化椰子油或牛油，肠溶性纤维素衍生物为醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟甲基乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸马来酸纤维素、苯甲酸邻苯二甲酸纤维素、丙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素或邻苯二甲酸乙基羟乙基纤维素，肠溶性丙烯酸类共聚物为苯乙烯·丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯·丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯·苯乙烯·丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物或丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸·丙烯酸辛酯共聚物，肠溶性马来酸类共聚物为醋酸乙烯·马来酸酐共聚物、苯乙烯·马来酸酐共聚物、苯乙烯·马来酸单酯共聚物、乙烯基甲基醚·马来酸酐共聚物、乙烯·马来酸酐共聚物、乙烯基丁基醚·马来酸酐共聚物、丙烯腈·丙烯酸甲酯·马来酸酐共聚物或丙烯酸丁酯·苯乙烯·马来酸酐共聚物，肠溶性聚乙烯衍生物为聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇缩乙醛邻苯二甲酸酯、聚乙烯丁酸邻苯二甲酸酯或聚乙烯乙酰缩乙醛邻苯二甲酸酯。权利要求4涉及的专利技术是，如权利要求1所述的肠内目标部位释放型制剂，疏水性有机化合物为硬脂酸，肠溶性高分子为甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物。权利要求5涉及的专利技术是，如权利要求1至4中任意一项所述的肠内目标部位释放型制剂，疏水性有机化合物-肠溶性高分子混合包衣中疏水性有机化合物与肠溶性高分子的混合比例在30∶70～80∶20的范围内。权利要求6涉及的专利技术是，如权利要求1至5中任意一项所述的肠内目标部位释放型制剂，疏水性有机化合物-肠溶性高分子混合包衣的包衣率在20～100重量％的范围内。权利要求7涉及的专利技术是，如权利要求1至6中任意一项所述的肠内目标部位释放型制剂，在日本药典崩解试验第1液中至少10小时不释放药物，在第2液中至少2小时不释放药物。权利要求8涉及的专利技术是，肠内目标部位释放型制剂的制备方法，其特征在于，将疏水性有机化合物和肠溶性高分子溶解于同一溶剂中，将得到的溶液作为包衣液，将其喷雾包衣在含有药物的芯物质上。图2是表示在第2液中茶碱和柳氮磺胺吡啶从硬脂酸-EudragitL100混合包衣包覆的颗粒中溶出的图。图3是表示在第2液中茶碱和柳氮磺胺吡啶从Eudragit L100包覆的颗粒中溶出的图。图4是表示在第2液中5-氨基水杨酸从包衣率为30和40重量％的硬脂酸-Eudragit L100混合包衣包覆的颗粒中溶出的图。图5是表示在第2液中5-氨基水杨酸从包衣率为120和140重量％的硬脂酸-羧甲基乙基纤维素混合包衣包覆的颗粒中溶出的图。图6是表示在第2液中5-氨基水杨酸从包衣率为50和60重量％的棕榈酸-Eudragit L100混合包衣包覆的颗粒中溶出的图。专利技术的最佳实施方式本专利技术中的疏水性有机化合物是指除高分子聚合物外疏水性有机化合物中没有形成盐的物质。所述疏水性有机化合物例如碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪酸、碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级醇、碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪酸甘油三酯、可以加氢的天然油脂等。碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪酸例如硬脂酸、月桂酸、本文档来自技高网...

【技术保护点】
肠内目标部位释放型制剂，其中含有药物的芯物质被疏水性有机化合物－肠溶性高分子混合包衣包覆。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：石桥隆，久保博昭，吉野广祐，沟边雅一，
申请(专利权)人：田边制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]