公开了增加或减少副交感／胆碱能／睫状体紧张性收缩以恢复眼睛的静止位置并允许正常的正性调节和负性调节的方法，所述方法包括，向老花眼患者施用有效量的毒蕈硷药物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】老花眼在中年后发生，是指眼睛不能正确地聚焦。这种与年龄有关的眼疾病的表现形式是丧失了调节能力。调节能力是眼睛通过改变晶状体的形状使其变得更接近球状或凸面而通过晶状体聚焦在近或远的物体上的能力。睫状肌通过称为小带的悬韧带控制晶状体的形状。与大多数平滑肌一样，睫状肌受双重神经支配，它同时接受交感神经和副交感神经纤维。在睫状肌中，调节所需的收缩受副交感神经或胆碱能的控制。虽然副交感神经控制是主要的，但交感神经或肾上腺能的神经支配对抗胆碱能的控制并在睫状肌的松弛中起次要作用。目前对调节的最常见的理论是假设调节的生理性休息的情况是发生在当正视眼聚焦在远处的目标上时，需要良好的分辨率。定位该远处目标的视觉值的事实可以称为眼的零屈光度已倾向于保持活性调节对近物体单向的概念。但是，如果考虑对调节的正常刺激其本质是视觉的，则眼的休息状态必需通过移走所有的视觉刺激来确定，例如，在完全的黑暗中或在光照但完全没有视野的情况下。这种眼睛的休息状态被称为“紧张调节”、“宇宙近视”和“天空近视”，在极低照明或完全黑暗下平均值约为1D但可以高达2D近视。这暗示调节的休息状态存在于当眼睛聚焦于约1米远的物体时。因此，远处的物体将通过活性负性调节聚焦在视网膜上，近处的物体将通过活性正性调节聚焦。因此，在眼睛的自然休息状态，副交感/胆碱能系统保持睫状肌紧张，即，睫状肌收缩并且小带张力松弛，从而使晶状体更接近于球形并处于正向位置以增加眼睛的屈光能力。因此，眼睛在自然情况下是处于“紧张调节”状态，适宜的刺激可以进一步激活正性调节以及激活负性调节。本专利技术的具体方法包括向老花眼患者给药有效量的毒蕈硷激动剂或拮抗剂。激动剂/拮抗剂以可药用的眼用制剂给药，优选通过将制剂以无刺激的无菌溶液或混悬液的形式涂抹在眼睛上将激动剂进行局部给药。就此而言，制剂的pH优选与眼相容。更具体地讲，根据本专利技术，可以选择毒蕈硷试剂以作用于各种睫状肌的M受体。专利技术详述虽然不想将本专利技术的治疗限制于所提出的作用机制上，但确信睫状肌的环形纤维的作用会引起小带的松弛并允许晶状体有更大的弯曲或球状。睫状肌的放射状/纵向纤维的松弛或伸长使得晶状体可以向前移动。但是，由于晶状体在整个生命过程中连续生长，其增加的体积以及弹性的丧失超出了睫状肌进行适宜的调节改变的能力。此外，预测眼睛的休息状态也发生了改变。此外，对大脑的衰老研究已经证实了由于神经递质乙酰胆碱的减少所引起的胆碱能系统的功能丧失。这可能是由于胆碱乙酰转移酶(CHAT)或乙酰胆碱合成酶生产的减少，因为胆碱能受体细胞不会随着年龄而减少。也就是说，睫状肌具有相同数量的受体并且肌肉的收缩能力年龄在年轻和年老的个体中是相同的。根据本专利技术，毒蕈硷受体亚型使得睫状肌的环状或纵向纤维可以通过对M1-M5受体的作用而选择性地收缩或松弛。表1中给出了受体亚型的简要描述。表1受体亚型 组织或细胞功能 信号传导机制M1收缩或分泌 PI,CaM2松弛 CAMPM3收缩或分泌 PI,CaM4松弛 CAMPM5收缩或分泌 PI,Ca其中PI磷酸肌醇水解(刺激应答)Ca细胞内的游离钙增加(刺激应答)cAMP环磷酸腺苷(AMP)形成的增加(抑制应答)M3受体亚型最为常见，其主要见于环状纤维，M5受体主要位于纵向纤维内。因此，M5受体的抑制和/或交感神经系统的刺激可以允许纵向纤维的松弛/伸长。用于实践本专利技术的化合物可以是任何毒蕈硷激动剂或拮抗剂。本文所用的术语“毒蕈硷激动剂”是指任何能够在自主的神经-效果接点产生净的抗交感神经应答的化合物。可以阻断副交感神经系统的副交感阻滞剂是毒蕈硷拮抗剂，可以刺激副交感神经系统的拟副交感剂是毒蕈硷激动剂。如果能被毒蕈硷激动剂如乙酰胆碱激活，则神经-效果接点被认为是胆碱能的。以下是可用于本专利技术的代表性的毒蕈硷激动剂和拮抗剂的列表，但它们并不是将本专利技术限于所列的特定的组和化合物。毒蕈硷激动剂通常，毒蕈硷激动剂是M非选择性的并且是拟副交感剂，它刺激副交感神经系统。所述毒蕈硷激动剂包括但不仅限于毛果芸香碱异毛果芸香碱内酰胺卡巴胆碱氨基甲酰甲基胆硷乙酰甲胆硷毒蕈硷毒蕈硷拮抗剂毒蕈硷拮抗剂是副交感神经阻滞药并可阻断副交感神经系统。这些拮抗剂对指定的受体具有很高的亲和性，但它们也可与其它受体亚型以较低的亲和性结合。所述毒蕈硷拮抗剂包括但不仅限于(涉及M受体)M1哌仑西平、替伦折平，(M1/M4)三己芬迪M2(+)(11-({2--1-哌啶基}乙酰基)-5,11-二氢-6H-吡啶并(2,3-b)(1,4)苯并二氮杂-6-酮；(+)5,11-二氢-11-({2--1-哌啶基)氨基]羰基}-6H-吡啶并(2,3-b)(1,4)苯并二氮杂-6-酮；喜巴辛、TriptiramineM3二苯基乙酰氧基-N-甲基哌啶甲碘化物、(+)对-氟-六氢-硅杂-二苯哌丁醇盐酸盐M4哌仑西平、替伦折平具有毒蕈硷激动剂功能的上述化合物的类似物也包括在本专利技术的范围内。所述类似物恢复眼睛的静止位置以及允许正常的正性和负性调节的能力可以很容易地通过常规的实验进行测试。本专利技术的方法特别适用于没有需要用毒蕈硷激动剂进行眼科治疗的适应症的患者。本专利技术的毒蕈硷激动剂可以直接给药，或者以可药用盐的形式给药。当用于制剂中时，毒蕈硷激动剂的盐必需既是药理学可接受的又是制药学可接受的，但不可药用盐可用于制备活性的游离化合物或其可药用盐。许多本专利技术的化合物的性质是本领域已知的，并且已知在其常规的使用条件下是安全的。因此，本专利技术的治疗方法可以以与已知的眼科疗法一致的常规的方式进行，并同时避免特殊应用方法带来的刺激和不适。本专利技术的制剂可以包括任何能够将本专利技术的化合物传递到眼的制剂。优选将本专利技术的毒蕈硷激动剂以局部制剂应用于眼。局部制剂是指适于应用于眼睛表面的制剂。在所述制剂中，制剂中的治疗化合物与眼睛表面接触并穿透到眼组织的深处。所述制剂通常含有液体载体，所述液体载体可以是含水溶液或混悬液。优选将本专利技术的毒蕈硷激动剂以可以延长毒蕈硷激动剂对神经-效果接点的活性持续时间的制剂形式提供。因此，所述制剂可以含有以上所述的任何毒蕈硷激动剂和拮抗剂。本专利技术的化合物可以以可药用眼科制剂、即可以产生医学上有利的治疗效果而不会同时引起临床上显著的副作用的制剂形式应用。临床上显著的作用是指制剂的不可接受的副作用，包括医学和美容上可接受的作用。不可接受的副作用的例子包括使眼睛变红或刺激眼睛，损伤远距离视力、升高眼内压或眶上部神经痛。关于毛果芸香硷，本专利技术所用的剂量低于可以引起所述副反应的剂量。本专利技术的化合物以治疗有效量给药。治疗有效量是可以使眼睛的静止位置恢复以及允许正常的正性和负性调节的剂量。通常将化合物以整个制剂重量的约0.001％至约4％的浓度加入到本专利技术的眼科制剂中。优选将本专利技术的化合物局部给药并以医学可接受的、基本无菌的无刺激性眼科制剂的形式给药。眼科制剂通常可以含有药物可接受浓度的盐、缓冲剂、防腐剂、粘度调节剂、渗透压调节剂和传递促进剂。可以使用的盐包括但不仅限于氯化钠、硫酸锌和氯化钾。可以使用的缓冲剂包括但不仅限于硼酸和柠檬酸。可以使用的防腐剂包括但不仅限于氯苄烷铵和乙二胺四乙酸二钠。可以使用的粘度调节剂包括但不仅限于甲基纤维素、甘油和聚乙二醇。可以使用的渗透压调节剂本文档来自技高网...
【技术保护点】
增加或减少副交感／胆碱能／睫状体紧张性收缩以恢复眼睛的静止位置并允许正常的正性调节和负性调节的方法，所述方法包括，向老花眼患者施用有效量的毒蕈硷激动剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：A格万，E沃尔德穆斯，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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