N-取代-N′-取代脲衍生物及其用作TNF-α生成抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术提供了右式所示的Ｎ－取代－Ｎ’－取代脲衍生物，其类似物或它们的药学上可接受的盐。该化合物具有ＴＮＦ－α产生抑制活性。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及新的N-取代-N’-取代脲衍生物，含有该化合物的药物组合物，TNF-α生成抑制剂和自身免疫疾病治疗剂。TNF-α(Tumor Necrosis Factor-α肿瘤坏死因子)现在，虽然作为在生物防御免疫机构中广泛相关的细胞因子被认识，但TNF-α持续且过量的产生会引起组织障碍，成为各种疾病的原因或造成恶化的主要原因。例如，作为与TNF-α相关疾病的例子，可列举关节风湿病，全身性红斑狼疮(SLE)，恶液质，急性感染性疾病，变态反应，发热，贫血，糖尿病等(山崎，临床免疫，27，1270，1995)。另外，有报道说TNF-α在作为自身免疫疾病的慢性风湿病和克罗恩氏病的发病中起到重要作用。(Andreas Eigler et al.，Immunology Today，18，487，1997)。因此，可抑制TNF-α的产生或其作用的化合物，可期待在上述疾病的治疗中是有用的，对此进行了各种研究(上述文献山崎，临床免疫，27和Andreas Eigler et al.，Immunology Today，18)。本专利技术的另一目的是提供在制造该化合物中有用的中间体。本专利技术的另一目的是提供含有该化合物的药物组合物，TNF-α产生抑制剂和自身免疫疾病治疗剂。本专利技术者对于以前基本上没有作为药物进行研究的具有脲结构作为基本结构的化合物的合成进行了深入研究，创制了很多新的化合物，并发现其中下述通式I所示的N-取代-N’-取代脲衍生物具有优秀的TNF-α产生抑制活性，并基于此发现完成了本专利技术。即，本专利技术提供了下述通式I所示的N-取代-N’-取代脲衍生物及其药学上可接受的盐。 (式中，R1表示氢原子，低级烷基，芳基，或式II所示的基团， R2表示氢原子，低级烷基，环烷基，芳基，羧基或酯基，或与R1一起形成环，R3和R4可相同或不同，分别表示氢原子，低级烷基，环烷基烷基，金刚烷基烷基，芳烷基，环烷基或芳基，R5表示氢原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基或芳基，R6和R7可相同或不同，分别表示氢原子，低级烷基，环烷基烷基，环烷基或芳基，A1和A2可相同或不同，表示低级亚烷基，条件是R5与R6或R7之一一起形成，或R6和R7一起形成5～7员环，且R3和R4之一是环烷基烷基，金刚烷基烷基或芳烷基。)本专利技术还提供了下述通式III所示的N-取代-N’-取代脲衍生物及其盐。 本专利技术还提供了含有上述N-取代-N’-取代脲衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物，TNF-α产生抑制剂和自身免疫疾病治疗剂。这些低级烷基，环烷基和低级烷氧基可被卤原子(氟原子，氯原子，碘原子，溴原子等)，羟基等取代基取代。另外，环烷基可被低级烷基或低级烷氧基取代。作为低级亚烷基，可列举亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚异丙基，甲基亚甲基，四亚甲基，2-甲基三亚甲基，六亚甲基等碳原子数1～8的直链或支链亚烷基，优选碳原子数1～5的亚烷基，更优选碳原子数2～4的亚烷基，特别优选碳原子数2或3的亚烷基。另外，作为芳基，可列举取代或未取代的碳原子数6～12的苯基，萘基和芳香杂环基，优选取代或未取代的苯基，特别优选未取代的苯基或联苯基。这里，作为取代基，可列举卤原子(氟原子、氯原子、碘原子、溴原子等)，羟基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，环烷基，苯基等。作为环烷基烷基，金刚烷基烷基和芳烷基，可列举碳原子数1～8的直链或支链烷基，优选碳原子数1～5的烷基，更优选碳原子数1～3的烷基，特别优选乙基与上述环烷基，金刚烷基或芳基连接的基团。作为酯基，可列举低级烷基酯，苄基酯，苯基酯等。作为R2与R1一起形成的环，是R1连接的硫原子也包括在内形成的5或6员非芳香族杂环，可列举例如四氢噻吩，硫内酯和二硫戊环等。作为R5与R6或R7之一一起形成，或R6和R7一起形成的5～7员环，可列举具有环内氮原子或具有氮原子与氧原子或硫原子的非芳香族杂环，更优选具有1个或2个的氮原子的，具有1个氮原子和1个氧原子的杂环。具体的例子有，吡咯啉环，吡咯烷环，噁唑啉环，噁唑烷环，噻唑啉环，噻唑烷环，咪唑啉环，咪唑烷环，吡唑啉环，吡唑烷环，二氢吡啶环，四氢吡啶环，哌啶环，哌嗪环，吗啉环，高哌嗪环，高哌啶环。其中，优选吡咯啉环，吡咯烷环，四氢吡啶环，哌啶环，哌嗪环，吗啉环，高哌啶环；更优选吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环、四氢吡啶环和高哌啶环。特别优选吡咯烷环，哌啶环和高哌啶环。这些5～7员环可具有低级烷基，低级烷基氨基，氨基或羟基等取代基，也可与苯环稠合。本专利技术通式I所示化合物具有巯基、羟基、氨基或杂环氮原子时，这些基团可用常用的保护基进行保护。作为巯基的保护基，可列举酰基，取代的硫基等作为巯基保护基惯用的基团。具体可列举低级烷酰基，苯基羰基，噻吩甲酰基，烟酰基，低级烷氧羰基，取代的低级烷氧羰基，取代的氨基甲酰基等酰基；低级烷硫基，苯基硫基等取代的硫基。另外，上述苯基羰基和苯基硫基的苯环可被卤原子，低级烷基，低级烷氧基或硝基取代。这其中优选乙酰基，丙酰基，丁酰基，新戊酰基，苯甲酰基，噻吩甲酰基，叔丁氧羰基，苄氧羰基等酰基；乙基硫基，叔丁基硫基，苯基硫基等取代的硫基，更优选低级烷基羰基(特别是碳原子数2～5的)。作为羟基保护基，可列举酰基，取代的低级烷基，取代的甲硅烷基等作为羟基保护基惯用的基团。具体可列举甲酰基，低级烷酰基，卤代低级烷酰基，苯基羰基，低级烷氧羰基，苯基低级烷氧羰基等酰基；烯丙基，低级烷氧低级烷基，取代的低级烷氧低级烷基，苯基低级烷基，四氢吡喃基，四氢呋喃基等取代的低级烷基；低级烷基甲硅烷基，苯基甲硅烷基等取代的甲硅烷基。另外，上述苯基羰基，苯基低级烷氧羰基，苯基低级烷基和苯基甲硅烷基中的苯环可被卤原子，低级烷基，低级烷氧基或硝基取代。这其中，作为保护基优选甲酰基，乙酰基，新戊酰基，单氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，苯甲酰基，甲氧羰基，乙氧羰基，异丁氧羰基，叔丁氧羰基，苄氧羰基等酰基；烯丙基，甲氧甲基，1-乙氧乙基，2-甲氧乙氧甲基，苄氧甲基，苄基，4-甲氧苄基，三苯甲基，2-四氢吡喃基，2-四氢呋喃基等取代的烷基；三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基等取代的甲硅烷基，更优选三低级烷基甲硅烷基。作为氨基和杂环氮原子的保护基，可列举酰基，取代的低级烷基，取代的磺酰基等作为氨基和杂环氮原子的保护基惯用的基团。具体可列举甲酰基，低级烷酰基，卤代低级烷酰基，苯基羰基，低级烷氧羰基，取代的低级烷氧羰基，苯氧羰基等酰基；烯丙基，苯基低级烷基，苯甲酰低级烷基等取代的低级烷基；低级烷基磺酰基，苯基磺酰基等取代的磺酰基。另外，上述苯基羰基，苯氧羰基，苯基低级烷基，苯甲酰低级烷基和苯基磺酰基中的苯环可被卤原子，低级烷基，低级烷氧基或硝基取代。这其中，作为保护基优选甲酰基，乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，苯甲酰基，甲氧羰基，异丁氧羰基，叔丁氧羰基，烯丙氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，苄氧羰基，二苯基甲氧羰基，苯氧羰基等酰基；烯丙基，苄基，三苯甲基，(4-甲氧苯基)二苯基甲基等取代的烷基；苯磺酰基，2，4，6-三甲基苯磺酰基，甲苯磺酰基等取代的磺酰基，更优选低级烷氧羰基。在本专利技术的通式I中，作为R1，优选氢原子，低级烷基或式II所示基团，且R1是氢原子时，优本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述通式Ⅰ所示的Ｎ－取代－Ｎ’－取代脲衍生物及其药学上可接受的盐， ＊＊＊ （Ⅰ） 式中， Ｒ↑［１］表示氢原子，低级烷基，芳基，或式Ⅱ所示的基团， ＊＊＊ （Ⅱ） Ｒ↑［２］表示氢原子，低级烷基，环烷基，芳基，羧基或酯基，或与Ｒ↑［１］一起形成环， Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］可相同或不同，表示氢原子，低级烷基，环烷基烷基，金刚烷基烷基，芳烷基，环烷基或芳基， Ｒ↑［５］表示氢原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基或芳基， Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］可相同或不同，表示氢原子，低级烷基，环烷基烷基，环烷基或芳基， Ａ↑［１］和Ａ↑［２］可相同或不同，表示低级亚烷基， 条件是Ｒ↑［５］与Ｒ↑［６］或Ｒ↑［７］之一一起形成，或Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］一起形成５～７员环，且Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］之一是环烷基烷基，金刚烷基烷基或芳烷基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：三田四郎，堀内正人，伴正和，须原宽，
申请(专利权)人：参天制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]