取代的乙烯基脲衍生物和含有所述衍生物的药物制造技术

＊＊＊ （１） 本发明专利技术分开了由下列通式（１）表示的取代的乙烯基脲衍生物或基盐，或中：Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］分别是可取代的苯基，Ｒ↑［２］是可取代的苯基，或环烷基，波形线表示结合状态，可以是Ｅ或Ｚ构型，条件是在Ｒ↑［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↑［３］是未取代的苯基及Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］是末取代的苯基而Ｒ↑［３］是４－乙氧基苯基的衍生物除外，和含有所述衍生物作为活性组分的药物以及用该药物预防和治疗动脉硬化的方法。上述衍生物或其盐选择地和强力地抑制巨噬细胞中的ＡＣＡＴ，因此可用作动脉硬的预防和治疗剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于新的取代的乙烯基脲衍生物或其盐，和含有所述衍生物作为活性组分的药物以及用所述药物预防和治疗动脉硬化的方法。本专利技术特别是关于用作抗动脉硬化药剂的取代的乙烯基脲衍生物或其盐，所述药剂选择性地抑制动脉壁中存在的巨噬细胞中的酰基辅酶胆甾醇酰基转移酶(ACAT)，因此防止泡沫细胞生成，和含有所述衍生物作为活性组分的药物以及用所述药物预防和治疗动脉硬化的方法。在日本，关于死亡原因，心血管疾病和脑血管疾病相对于癌症分别占第二或第三位，如果把两种疾病加在一起则占死亡原因的半数以上。这些疾病的大部分以动脉硬化的最终症状发生。动脉硬化也由衰老引起，而无一般特征。此外，称为动脉硬化的疾病名称也不存在。但是，人们认为由动脉硬化引起的死亡率是很高的。关于动脉硬化引起疾病的机理，有许多未知点。人们对该机理进行了许多研究，近年来该机理迅速被阐明。更准确地说，在动脉硬化出现时，形成动脉粥样硬化损伤，其中大量胆甾醇酯积聚。随着该损伤增大血管腔收缩变小。在最坏的情况下导致血管完全阻塞。如上所述，动脉硬化是很可怕的疾病。关于治疗和预防动脉硬化的方法，至今减轻危险因素法是主要的方法。该方法是除去参与动脉硬化影响的恶化因素的方法。更准确地说，除了饮食疗法以外，有许多治疗和预防方法，例如使用各种血清脂减少剂和抗高压药的方法。但是，这些药物对动脉硬化的作用是间接的。因此，很需要开发直接作用于动脉硬化的药物。ACAT抑制剂是一种被建议的有所述直接作用的药物。ACAT是使胆甾醇酰化合成聚集型的胆甾醇酯的酶。在动脉硬化的粥样硬化损伤中胆甾醇酯过量聚集。因此，希望ACAT的抑制能防止胆甾醇酯的过量聚集并防止硬化损伤的增大。通用的ACAT抑制剂包括在日本专利申请公开117651/990，234839/1992和7259/1991，H.Tawara等，J.Med.CHem.，37，2079-2084(1994)，和日本专利申请公开41006/1996和258200/1995中描述的化合物。经研究这些化合物对小肠微粒体或肝微粒体中的ACAT有抑制活性，或对血浆中胆甾醇的作用间接地减少，但是，没描述对巨噬细胞中的ACAT的抑制活性，一般认为在研究抗动脉硬化作用时后者是更重要的。人们还发现在“ThomasP.Maduskuie，Jr等J.Med.Chem.，38，1067-1083(1995)”中描述的化合物抑制巨噬细胞中的ACAT抑制肝微粒体中的ACAT更强。但是，不能说这些化合物的选择作用是足够的。因此，本专利技术的目的是提供特别强的和选择性抑制在动脉壁中存在的巨噬细胞中的ACAT，以防止泡沫细胞生成的化合物，ACAT存在于全身，例如肝、肠粘膜、动脉、肾上腺、卵巢和皮肤中，所述化合物用作预防和治疗动脉硬化的药物。鉴于上述情况，本专利技术进行了广泛的研究。结果，发现将在下面描述的由通式(1)表示的新的取代的乙烯基脲衍生物，所述衍生物抑制巨噬细胞中的ACAT比抑制肝中的ACAT更强，因此，用作动脉硬化的预防和治疗药剂。这样，完成了本专利技术。本专利技术提供了由下面通式(1)表示的取代的乙烯基脲衍生物或其盐(在下文中称为“化合物(1)”) 式中R1和R3分别是可取代的苯基，R2是可取代的苯基，或环烷基，波形线表示结合状态，可以是E或Z构型，条件是在R1、R2和R3是未取代的苯基及R1和R2是未取代的苯基而R3是4-乙氧基苯基的衍生物除外。本专利技术还提供含有化合物(1)作为活性组分的药物。本专利技术还提供含有化合物(1)和可药用载体的药物组合物。本专利技术还提供化合物(1)作为药物的用途。本专利技术还提供预防和治疗动脉硬化的方法，包括将有效量的化合物(1)给药于病人。本专利技术的化合物(1)由通式(1)表示。通式(1)中R1、R2和R3表示的可以取代的苯基的取代基的例子包括卤原子，例如氟、氯和溴原子；卤代C1-6烷基，例如氟甲基、氯甲基和1，1，1-三氟甲基；C1-6烷氧基，例如甲氧基和乙氧基；氨基；单C1-6烷基氨基，例如单甲基氨基和单乙基氨基；二C1-6烷基氨基，例如二甲基氨基和二乙基氨基；羟基；C7-16芳烷氧基，例如苄氧基；亚甲二氧基；氰基；苯甲酰基；C2-7链烷酰基，例如乙酰基和丙酰基；氨基甲酰基；羧基；C1-6烷氧羰基，例如甲氧羰基和乙氧羰基；C1-6烷氧基甲氧基，例如甲氧基甲氧基；C2-7链烷酰氧基，例如乙酰氧基和丙酰氧基；硝基；磺基；氨磺酰基；硫羟基；C1-6烷硫基，例如甲硫基和乙硫基；C1-6烷基亚磺酰基，例如甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基；C1-6烷基磺酰基，例如甲基磺酰基和乙基磺酰基；C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基和异丙基；C2-7链烷酰氨基，例如乙酰氨基和丙酰氨基；苯甲酰氨基；羟基C1-6烷基，例如羟甲基和羟乙基；羧基C1-6烷基，例如羧甲基和羧乙基；C2-6链烯基，例如乙烯基和烯丙基；C2-7链烷酰基哌嗪基，例如乙酰基哌嗪基、丙酰基哌嗪基、正丁酰基哌嗪基和异丁酰基哌嗪基；C1-6烷基氨基羰基哌嗪基，例如甲基氨基羰基哌嗪基、乙基氨基羰基哌嗪基、正丙基氨基羰基哌嗪基和异丙基氨基羰基哌嗪基；C2-7链烷酰基氨基甲基，例如乙酰氨基甲基、丙酰氨基甲基、正丁酰氨基甲基和己酰氨基甲基；C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基，例如甲基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基甲基、甲基氨基羰基乙基、乙基氨基羰基乙基、异丙基氧基羰基甲基和异丙基氨基羰基乙基；C1-6烷基脲基甲基，例如甲基脲基甲基、乙基脲基甲基、正丙基脲基甲基和异丙基脲基甲基；N-C1-6烷氧基羰基哌啶基氨基甲酰基，例如N-甲氧基羰基哌啶基氨基甲酰基、N-乙氧基羰基哌啶基氨基甲酰基、N-正丙氧基羰基哌啶基氨基甲酰基和N-异丙氧基羰基哌啶基氨基甲酰基。这些取代基中的一至三个可以在苯基上取代。在这些取代基中，优选选自下列取代基的1-3个取代基卤原子、C2-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基、亚甲二氧基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、氨基和羧基，特别优选选自下列取代基的1-3个取代基氟原子、甲基、异丙基、甲氧基、亚甲二氧基、羟基和二甲基氨基。上述基团例如烷基、烷氧基和链烷酰基包括直链和支链。由R2表示的环烷基的例子包括C5-7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，其中优选C5-7环烷基，例如环戊基和环己基。在本专利技术中不包括R1、R2和R3是未取代苯基及R1和R2是未取代苯基而R3是4-乙氧基苯基的取代的乙烯基脲衍生物。在一种或多种氨基化合物、羧酸、磺酸和/或类似物在本专利技术的化合物上取代时可以形成盐。在该情况下对盐无特别限制，只要它们是可药用的盐。可药用盐的具体例子在一个或多个氨基化合物取代的情况下包括有机酸盐，例如富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐和酒石酸盐，和无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐；和在一个或多个羧酸或磺酸取代情况下包括盐例如钠盐、钾盐和钙盐。由于化合物(1)是链烯，在R1和R2彼此不同时根据取代基的种类它们可以几何异构体或其混合物的形式生成。所有这些几何异构体均包括在本专利技术中。取代的乙烯基脲衍生物(1)可以由水合物表示的溶剂化物形式存在。本专利技术的化合物(1)可以根据例如下列制备方法1-4中任一方法制备。 其中R1-R3具有与上述定义的相同含义，R’和R”是低级烷基，ph是苯基。如上面反应图本文档来自技高网...

【技术保护点】
下列通式（１）表示的取代的乙烯基脲衍生物或其盐：＊＊＊ （１）式中：Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］分别是可取代的苯基，Ｒ↑［２］是可取代的苯基，或环烷基，波形线表示结合状态，可以是Ｅ或Ｚ构型，条件是在Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］是未取 代的苯基及Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］是未取代的苯基而Ｒ↑［３］是４－乙氧基苯基的衍生物除外。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：金丸喜彦，广田浩之，柴田晶弘，甲本照夫，内藤博之，橘公一，大塚真理，石井二三夫，佐藤进，
申请(专利权)人：爱斯制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]