本发明专利技术提供一种新型的化合物，治疗或预防肺气肿、癌症和皮肤病的方法，适宜于治疗或预防肺气肿、癌症和皮肤病的药物组合物和输送制剂至患有肺气肿、癌症或皮肤病的哺乳动物肺部的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新型的类维生素A激动剂及其合成方法。本专利技术还涉及新型的类维生素A激动剂的应用及其药用组合物。类维生素A是维生素A的结构类似物，并且包括天然和合成的化合物。类维生素A化合物如所有反式的视黄酸(″ATRA″)，9-顺式-视黄酸，反式3-4二脱氢视黄酸，4-氧代视黄酸，13-顺式-视黄酸，视黄醇是多效性的调节化合物，其影响大量的炎性细胞，免疫细胞和结构细胞。例如，类维生素A通过一系列属于类固醇/甲状腺受体超家族的激素核受体，来调节上皮细胞增生，肺形态发展和分化。将类维生素A受体分类为视黄酸受体(RAR)和类维生素A X受体(RXR)，其每一种由三种不同的亚型(α，β和γ)组成。ATRA是视黄酸受体的自然配体，并且用相似的亲和力与α，β和γ亚型连接。对于大量合成的RARα，β和γ类维生素A激动剂，已经建立了定量的结构-活性关系，其阐明了对每一种RAR亚型提供选择性亲和力的主要电子的和结构特性(Douget等，Quant.Struct.Act.Relat.，18，107，1999)。ATRA不与RXR连接，因为9-顺式-视黄酸是自然配体。大量合成的RXR和RARα，β和γ类维生素A激动剂还描述于现有技术中(参见，例如，Billoni等，USP 5,962,508；Belloni等，WO 01/30326，公开于2001年5月3日；Klaus等，USP 5,986,131)；和Bemardon等，WO92/06948，公开于1992年4月30日)。在肺组织以外的组织中，类维生素A典型地具有抗炎的作用，可以改变上皮细胞分化的进程，并且可以抑制基质细胞基质的产生。类维生素A的这些生物作用导致许多皮肤病如银屑病，痤疮和肥厚性皮肤疤痕用的局部药剂的开发。还将类维生素A用于治疗被光线和老化损坏的皮肤，例如由手术和烧伤引起的伤口愈合(Mustoe等，Science237，1333 1987；Sprugel等，J.Pathol.，129，601，1987；Boyd，Am.J.Med.，86，568，1989)并且用作治疗关节炎的抗炎药剂。类维生素A的其它医学应用包括控制急性前髓细胞白血病，腺癌和鳞状细胞癌和肝纤维化。类维生素A还广泛地用于治疗上皮起源的的癌前期上皮损伤和恶性肿瘤(癌)(Bollag等，USP5,248,071；Spom等，Fed.Proc.1976，1332；Hong等，″Retinoids and HumanCancer″in The RetinoidsBiology，Chemistry and Medicine，M.B.Sporn，A.B.Roberts and D.S.Goodman(eds.)Raven Press，New York，1994，597-630)。但是，许多已知的类维生素A缺乏选择性，因而产生有害的多效性作用，当使用有效治疗量时，其可以引起患者死亡。因而，类维生素A在癌症以外的疾病治疗中的应用已受到毒副作用的限制。类维生素A的一般评论可以发现于Goodman&Gilman′s″The Pharmacological Basis ofTherapeutics″，Chapters 63-64，9thedition，1996，McGraw-Hill。慢性阻塞性肺疾病(″COPD″)是指阻止正常呼吸的大群体肺疾病。美国约11％的人口患有COPD并且现有资料认为COPD的发生率正在增加。目前在美国，COPD是导致死亡率的第四大原因。COPD是一种疾病，其中肺由于至少一种选自哮喘，肺气肿和慢性支气管炎的疾病的存在而被阻塞。因为这些条件经常共同存在并且在个案中，难以确定哪一种疾病是引起肺部阻塞的原因，所以提出术语COPD(1987 Merck Manual)。临床地，通过从肺降低的呼吸气体流量来诊断COPD，该气流在数月内是不变的，并且在慢性支气管炎的情况下，持续两年或连续多年。COPD最严重的表现典型地包括肺气肿的症状特征。肺气肿是一种疾病，其中肺的气体交换组织(例如，肺泡)被破坏，其引起可以导致残疾和死亡的不充分的氧合作用。在解剖学上，由细支气管(例如，呼吸气管)末梢的永久性气室扩大定义肺气肿，其特征在于肺部弹性降低，肺泡的表面积减少和气体交换减少和肺泡的破坏，其导致呼吸降低。因此，肺气肿的特有生理学异常是气体交换和呼出气流的减少。尽管其它的环境毒素也可以促成肺泡破坏，但吸烟是引起肺气肿最常见的原因。存在于这些有害物质中的有害化合物可以激活破坏过程，其包括例如，抑制正常保护机理的过量蛋白酶的释放，如存在于肺部的蛋白酶抑制剂。存在于肺部的蛋白酶和蛋白酶抑制剂的不平衡可以导致弹性蛋白基质的破坏，弹性反弹的损失，组织损坏和持续肺功能下降。可以通过降低毒素在肺部中的量(即，通过放弃吸烟)来降低肺损伤速率。但是，未修复损坏的肺泡结构，并且未恢复肺功能。根据它们在次级小叶中的位置，描述了至少四种不同类型的肺气肿panlobar肺气肿，小叶中央型肺气肿，小叶末梢肺气肿和paracicatrical肺气肿。肺气肿的主要症状是慢性呼吸急促。肺气肿的其它重要症状包括但不限于慢性咳嗽，由缺氧引起的皮肤异色，最小身体活动度的呼吸急促和喘息。可以与肺气肿有关的附加症状包括但不限于视觉异常，头晕，短暂的呼吸停止，焦虑，肿胀，疲劳，失眠和失忆。典型地通过体检诊断肺气肿，其表现为减少的和反常的呼吸音，喘息和延长的呼气。可以使用肺功能测试，在血中氧含量降低和胸部X光来证实肺气肿的诊断。在现有技术中，目前没有用于逆转肺气肿临床指示的有效方法。在某些情况下，通过吸气器或喷雾器将药物如支气管扩张药，β-激动剂，茶碱，抗胆碱能药，利尿剂和皮质类固醇输送至肺部可以改善由肺气肿削弱的呼吸。经常在肺功能被严重地削弱，其不能从大气中吸入足够的氧气的情形下，使用氧气治疗。可以将肺复位性手术用于治疗患有严重肺气肿的患者。此时，摘除受到损坏的部分肺，其允许肺的正常部分更充分地扩张，并且受益于换气增加。最后，肺移植是另一种可以用于肺气肿患者的手术备选方案，其可以提高生活质量但没有显著地延长预期寿命。肺泡是在发育期间形成，由组成不成熟肺的气体交换单元的小囊(sacchules)的分裂而形成的。在灵长类中，控制隔膜形成与它们的间质形成的确切机理目前还不清楚。类维生素A如ATRA在哺乳动物如大鼠具有关键的调节作用，其是一种细胞行为的多功能调节剂，其可以改变细胞外基质的新陈代谢和正常的上皮分化。例如，ATRA通过与暂时选择性的和立体性表达的特定的视黄酸受体连接，调节肺分化的关键方面。在新生鼠中，不同的视黄酸受体亚型的协同活化作用已经与肺分枝，凹穴/分隔和弹性蛋白原的基因活化相关。在肺泡分隔期间，在包围肺泡壁的成纤维细胞的间质中，视黄酸存储颗粒增加(Liu等，Am.J.Physiol.1993，265，L430；McGowan等，Am.J.Physiol.，1995，269，L463)并且在肺尖端增加视黄酸受体的表达(Ong等，Proc.Natl.Acad.of Sci.，1976，73，3976；Grummer等，Pediatr.Palm.1994，17，234)。新的弹性蛋白基质和分隔的沉积相应于这些视黄酸存储颗本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种根据结构式（Ⅰ）的化合物，或其药用盐，溶剂化物或水合物：＊＊＊（Ⅰ）其中：ｎ是０至２的整数；Ｘ是Ｓ，Ｏ或ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地为氢，烷基，芳基，芳基烷基，环烷基或 环烷基－烷基，或者任选它们与氮原子连接在一起形成杂环；Ａ芳基或杂芳基；ＹＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］，Ｃ（Ｏ）ＳＲ↑［７］或Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］独立地为氢，烷基，烷氧基烷基，芳基，芳基烷基 ，芳基烷氧基烷基，环烷基，环烷基－烷基，卤代烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂烷基，杂环基或杂环基烷基；和Ｒ↑［２］是氢，烷基，羟基或氧代基团； Ｒ↑［６］是氢，烷基，芳基，芳基烷基，环烷基或环烷基－烷基；Ｒ↑［７］是氢， 烷基，芳基，芳基烷基，环烷基或环烷基－烷基；Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］独立地为氢，烷基，芳基，芳基烷基，环烷基或环烷基－烷基，或者它们与氮原子连接在一起形成杂环；附带条件是：当Ｒ↑［３］为氢时，Ｒ↑［１］不为氢或烷基。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：米夏埃尔克劳斯，让马克拉皮埃尔，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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