杂环取代的环状脲衍生物、其制备及其作为激酶抑制剂的药物用途制造技术

本发明专利技术涉及作为蛋白激酶抑制剂的式（Ⅰ）的新颖产品，其中Ｖ表示杂环基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖的环状脲衍生物、制备它们的方法、它们作为医药产品的用途、包含它们的药物组合物以及这种衍生物用于预防及治疗可通过抑制蛋白激酶的活性而调节的疾病的药物用途。本专利技术涉及对蛋白激酶具有抑制作用的新颖的环状脲衍生物。因此，本专利技术的产品尤其可用于预防或治疗能够通过抑制蛋白激酶活性而调节的疾病。蛋白激酶的抑制与调节特别地构成一种有力的用于治疗大量实体瘤的新作用机制。因此，本专利申请的产品能够治疗的这种疾病最特别地是实体瘤。这种蛋白激酶特别地属于以下组IGF1、Raf、EGF、PDGF、VEGF、Tie2、KDR、Flt1-3、FAK、Src、Ab1、cKit、cdk1-9、Aurora1-2、cdc7、Akt、Pdk、S6K、Jnk、IR、FLK-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、PLK、Pyk2、CDK7、CDK2和EGFR。这种蛋白激酶更特别地属于以下组IGF1、cdc7、Aurora1-2、Src、Jnk、FAK、KDR、IR、Tie2、CDK7、CDK2和EGFR。尤其指出的是蛋白激酶IGF1-R(胰岛素生长因子-1受体)。还指出的是蛋白激酶FAK。还指出的是蛋白激酶AKT。因此，本专利技术尤其涉及可以用于肿瘤治疗的IGF-1R受体的新颖抑制剂。本专利技术还涉及可以用于肿瘤治疗的新颖FAK受体抑制剂。本专利技术还涉及可以用于肿瘤治疗的新颖AKT受体抑制剂。癌症仍然是一种对其的现有治疗明显不充分的疾病。一些蛋白激酶，特别地包括IGF-1R(胰岛素生长因子1受体)，在许多癌症中起重要作用。这些蛋白激酶的抑制在癌症的化学疗法中具有潜在的重要性，特别是对于抑制肿瘤的生长或生存。因此，本专利技术涉及抑制这些蛋白激酶的新颖产品的确认。蛋白激酶参与控制细胞在对细胞外介体或对环境变化的反应中的激活、生长及分化的信号过程。通常，这些激酶属于两种族那些优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的激酶以及那些优先磷酸化酪氨酸残基的激酶。所述丝氨酸/苏氨酸激酶为，例如，蛋白激酶C的同功型(isoforms)以及一族依赖细胞周期蛋白的激酶族，例如cdc2的同功型。酪氨酸激酶包括生长因子受体，例如表皮生长因子(EGF)受体，以及细胞质激酶，例如p56tck、p59fYn和ZAP-70以及激酶csk。激酶蛋白活性的异常高水平已经牵连在许多由异常细胞功能引起的疾病中。这可能直接或间接地产生于在控制所述激酶活性的机制中的功能异常，所述功能异常与例如所述酶的突变、过度表达或不适当激活，或者细胞因子或生长因子的过度产生或产生不足相关联，还与所述激酶的信号上游或下游的转导有关。在所有这些情况中，激酶作用的选择性抑制提供了有益效果的希望。所述胰岛素样生长因子的1型受体(IGF-I-R)是具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体，其首先结合到IGFI，而且以较低的亲合力结合到IGFII以及胰岛素。IGF1对其受体的结合导致所述受体的寡聚化、酪氨酸激酶的激活、分子间自磷酸化以及细胞底物(主要底物IRS1和Shc)的磷酸化。被其配体激活了的受体在正常细胞中诱导促有丝分裂活性。然而，IGF-I-R在“异常”生长中起重要作用。一些临床报告强调IGF-I途径在人类癌症发展过程中的重要作用经常发现IGF-I-R在许多类型的肿瘤(乳腺、结肠、肺、肉瘤等等)中过度表达以及其存在经常与更具侵蚀性的表型相关联。循环IGF1的高浓度与前列腺癌、肺癌以及乳腺癌的风险具很强的关联。此外，已经广泛证明，IGF-I-R对于在体外建立及维持所述转化的表型是必需的，如同在体内那样。IGF-I-R的激酶活性对于数种致癌基因的转化活性是必需的EGFR、PDGFR、SV40病毒的大T抗原、激活的Ras、Raf以及v-Src。IGF-I-R在正常成纤维细胞中的表达诱导肿瘤形成表型，然后其可导致肿瘤在体内形成。IGF-I-R的表达在底物-独立性生长中起重要作用。还已经证明IGF-I-R在化疗诱导的以及放射诱导的细胞凋亡，以及细胞因子诱导的细胞凋亡中是一种保护剂。此外，对具负显性的内源性IGF-I-R的抑制、三螺旋的形成或者反义序列的表达产生体外转化活性的抑制以及动物模型中肿瘤生长的减少。在需要对其活性进行调节的激酶中，FAK(粘着斑激酶)也是优选的激酶。FAK是一种细胞质酪氨酸激酶，其在转导由整联蛋白传导的信号中起重要作用，所述整联蛋白是一族细胞粘附的杂二聚受体。FAK及所述整联蛋白共同位于被称为粘着斑的膜周围(perimembrane)结构中。已经证明，在许多细胞类型中，FAK的激活及其在酪氨酸残基上的磷酸化以及特别是其在酪氨酸397上的自磷酸化依赖于在细胞粘附期间所述整联蛋白对它们的细胞外配体的结合以及因而被诱导。FAK在酪氨酸397上的自磷酸化表示经由其SH2结构域用于另一种酪氨酸激Src的结合位点。然后，Src可以在酪氨酸925上磷酸化FAK，从而补充所述衔接蛋白(adapter protein)Grb2并在某些细胞中诱导涉及到控制细胞增殖的ras和MAP激酶途径的激活。因此，FAK的激活可以诱导jun NH2-末端激酶(JNK)信号途径，并导致所述细胞发展到细胞周期的G1相。磷脂酰肌醇-3-OH激酶(PI3-激酶)也在酪氨酸397上结合到FAK，而且这种相互作用对于PI3-激酶的激活可能是必需的。所述FAK/Src复合物磷酸化多种底物，例如成纤维细胞中的桩蛋白(paxillin)及p130CAS。大量研究成果支持FAK抑制剂可有益于治疗癌症的假说。研究已经表明FAK可能在体外细胞增殖和/或存活中起重要作用。例如，在CHO细胞中，一些作者已经证明p125FAK的过度表达引起G1向S转变的加速，表明p125FAK促进了细胞增殖。其它作者已经证明用FAK反义寡核苷酸处理过的肿瘤细胞失去它们的粘附性并进入凋亡(Xu等人，Cell GrowthDiffer.4413-4181996)。还已经证明FAK在体外促进细胞迁移。因此，FAK表达不足的成纤维细胞(“敲除”了FAK的小鼠)呈现出圆形的形态学并在对趋化信号进行响应的细胞迁移中不足，并且通过FAK的再表达消除这些缺陷。FAK的C-末端结构域(FRNK)的过度表达在体外阻滞了粘着细胞的伸展并减少了细胞迁移。FAK在CHO或COS细胞中或在人类星形细胞瘤细胞中的过度表达促进了所述细胞的迁移。在体外，FAK在许多细胞类型中促进细胞的增殖及迁移，这表明FAK在肿瘤形成过程中的潜在作用。最近的研究已经有力地证明在人类星形细胞瘤细胞中在诱导FAK的表达之后体内肿瘤细胞的增殖增加。此外，人类活组织检查的免疫组织化学研究已经证明FAK在前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结肠癌、黑素瘤、脑癌及肺癌中过度表达，FAK的表达水平与具有侵蚀性最强的表型的肿瘤直接相关。蛋白激酶AKT(亦称PKB)及磷酸肌醇3-激酶(PI3K)参与传导来自激活膜受体的生长因子的信号的细胞信号途径。该转导途径与多种细胞功能有关凋亡的调节、转录及转译的控制、葡萄糖代谢、血管生成以及线粒体的完整。最初认为丝氨酸/苏氨酸激酶AKT是调节代谢应答的胰岛素依赖性信号途径的重要成分，后来发现其是在由生长因子诱导的存活中起关键作用的介体。已经证明AKT在相当数量的细胞类型及肿瘤本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的产品：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｖ表示不饱和的或者部分或完全饱和的单环或二环的５－到－１１元杂环基团，其包含一或多个其它杂原子，所述杂原子可以是相同的或不同的，选自Ｏ、Ｎ、ＮＲ４及Ｓ，任选地被一或多个取代基取代， 所述取代基可以是相同的不同的，选自Ｙ和Ｙ１的基团；Ｖ能够包含的Ｓ原子任选地被一或两个氧氧化，Ｙｏ、Ｙ及Ｙ１可以是相同的不同的，它们是这样的，即：Ｙｏ表示氢或烷基以及Ｙ和Ｙ１中的一个选自ＯＣＦ３；－Ｏ－ＣＦ２－ＣＨＦ２；－Ｏ－ ＣＨＦ２；－Ｏ－ＣＨ２－ＣＦ３；－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６；ＳＦ５；－Ｓ（Ｏ）ｎ－烷基；含有１到７个碳原子的烷基，其任选地被一或多个氟原子或环烷基基团取代；３－到７－元的环烷基，其任选地被一或多个可以是相同的或不同的且选自氟原子和含有１到３个碳原子的烷基基团的基团取代；烷基氨基，其任选地被一或多个氟原子取代；二烷基氨基，其任选地被一或多个可以是相同的或不同的且选自卤素原子和烷氧基基团的基团取代，并且其中所述两个烷基残基可以任选地与它们所连接的氮原子一起形成４－到１０－元的杂环，该杂环任选地含有一或多个可以是相同的或不同的且选自Ｏ、Ｎ、ＮＲ４及Ｓ的其它杂原子并且任选地被一或多个可以是相同的或不同的且选自卤素原子和烷基及烷氧基基团的基团取代；苯基；苯氧基；芳基巯基或杂芳基巯基，其任选地被一或多个可以是相同的或不同的且选自氟原子和烷基及烷氧基基团的基团取代；以及Ｙ和Ｙ１中的另一个选自这些相同的基团以及另外选自以下的基团：氢、卤素、羟基、氧代、酰基、烷氧基、硝基、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、任选取代的烷基、任选取代的芳基和杂芳基、ＣＦ３、Ｏ－烯基、Ｏ－炔基、Ｏ－环烷基、Ｓ（Ｏ）ｎ－烯基、Ｓ（Ｏ）ｎ－炔基、Ｓ（Ｏ）ｎ－环烷基、游离的、成盐的或酯化的羧基以及ＣＯＮＲ５Ｒ６；ｐ表示整数０、１及２；Ｒ１表示Ｏ或ＮＨ；Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ３及Ｒ３′可以是相同的或不同的，它们表示氢、卤素、烷基、烯基 、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基和杂芳基，所有的都任选被取代，或者可选地，所述残基Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ３及Ｒ３′中的两个与它们所连接的一个或多个碳原子一起形成碳环或杂环基团，这些基团是３－到１０－元的并且所述杂环基团含有一或多个选自Ｏ、Ｓ、Ｎ及ＮＲ４的杂原子，所有这些基团任选地被取代；Ａ表示单键、亚烷基基团、烯基基团、炔基、ＣＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＨ－烷基；Ｂ表示饱...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：H斯特罗贝尔，S鲁夫，D勒素塞，C尼默塞克，S古斯勒根，A勒布伦，K里特，JL马勒朗，
申请(专利权)人：艾文蒂斯药品公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]