用于治疗心脏疾病的经取代的脲衍生物制造技术

特定经取代的脲衍生物例如通过增强心肌球蛋白来选择性地调节心肌原纤维节，可用于治疗包括充血性心力衰竭的收缩性心力衰竭。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及经取代的脲衍生物，特别是涉及选择性地调节心肌原纤维节的化学实体，尤其是涉及用于治疗心脏疾病的化学实体、药物组合物及方法。
技术介绍
“肌原纤维节(sarcomere)”使存在于心肌与骨胳肌内的具有优美组织的细胞结构，其由相互交错的厚、薄肌丝构成；其构成心脏细胞体积的近60％。厚肌丝由“肌球蛋白”组成，其为负责将化学能(ATP水解)转换为力及主导运动的蛋白质。肌球蛋白及其功能相关的表亲被称为运动蛋白质。薄肌丝由蛋白质复合体构成，其中一种蛋白质为“肌动蛋白”(丝状聚合物)，为产生力时肌球蛋白拉扯的基质。与肌动蛋白结合的为一组调控蛋白，“肌钙蛋白复合体”与“原肌球蛋白”，其视细胞内Ca2+含量变化而使肌动蛋白-肌球蛋白相互作用。每次心跳时，Ca2+含量上升及下滑，引发心肌收缩，然后放松。肌原纤维节的各个成分促成其收缩反应。所有运动蛋白质中，最精深研究的为肌球蛋白。在人类细胞的肌球蛋白的十三种不同类别中，肌球蛋白-II类负责骨胳肌、心肌与平滑肌的收缩。此类肌球蛋白与其他十二个不同类别的肌球蛋白于氨基酸组成及整体结构上明显不同。肌球蛋白-II由α-螺旋状盘绕成圈长尾连接在一起的两个球形头功能部位所组成，该长尾与其他肌球蛋白-II聚集形成肌原纤维节厚肌丝的核心。该等球形头具有催化功能部位，肌动蛋白结合及肌球蛋白的ATP功能于此处进行。一旦与肌动蛋白丝结合，释放磷酸(参照ATP变成ADP)导致该催化功能部位的结构形态变化，因而改变自球形头延伸的轻链结合杠杆臂功能部位的方向；此动作称为具威力的一击(powerstroke)。肌球蛋白头相关于肌动蛋白的此方向变化使为其一部分的厚肌丝作出相对于与其结合的薄肌动蛋白丝的移动。球形头自肌动蛋白丝松开(亦受Ca2+所调节)带动催化功能部位与轻链回到其起始形态，完成收缩与松弛循环。哺乳动物的心肌由已被详细鉴定的α与β两型心肌球蛋白组成。于成年人类的心肌中，β型为主型(＞90％)。此二型在人类心力衰竭症状中，观察到其转录及转译量均受调控，于心力衰竭中，α型是向下调控。所有人类骨胳肌、心肌与平滑肌肌球蛋白的序列均已确定。心脏的α与β型肌球蛋白虽然很相似(93％同一性)，但是于人类平滑肌中二者则相当不同(42％同一性)，于骨胳肌球蛋白中较为密切相关(80％同一性)。方便地，心肌肌球蛋白于不同哺乳动物物种间具有难以置信的保守性。例如，人类与大鼠的α与β心肌球蛋白二者均具有＞96％的保守性，猪心脏β肌球蛋白可获得的250个残基序列与对应的人类心脏β肌球蛋白序列具有100％保守性。此等序列保守性促成于动物系模型心力衰竭的肌球蛋白系治疗研究中的可预测性。心肌原纤维节的诸成分呈现治疗心力衰竭的目标，例如分别利用增加收缩或促进完全松弛调整心脏收缩与舒张功能。充血性心力衰竭(“CHF”)并非特异性疾病，而是征象与症状的聚集，它们均由心脏无法通过增加心脏输出适当反应施力所引起。与CHF相关的显著疾病生理现象为心脏收缩官能障碍，心脏收缩受损(结果造成每次心跳喷出的血液量减少)。具有心室腔补偿性地扩张的心脏收缩官能障碍成为最常见的心力衰竭形式，”扩张型心肌症”，其常被视为与CHF相同。心脏收缩官能障碍的对比为心脏舒张官能障碍，其是血液填充心室的能力受损，亦可造成甚至维持左心室功能的心力衰竭。充血性心力衰竭最后与心脏本身肌细胞功能不适当有关，包括其收缩与松弛能力降低。许多下述症状同样引起收缩性和/或舒张性官能障碍，例如动脉硬化、高血压、病毒感染、心脏瓣膜官能障碍、及遗传性疾病。具有这些疾病的病患典型地出现相同的传统症状呼吸短促、水肿、及非常疲惫。在具有扩张型心肌症的大约一半病患中，其心脏官能障碍的原因为由于冠状动脉硬化的缺血性心脏疾病。这些病患已有过一次心肌梗塞或多次心肌梗塞；这时，产生的疤痕与重建造成逐渐形成扩张及收缩性不足的心脏。有时候，致病剂无法鉴别，因此称该疾病为”自发性扩张型心肌症”。无论是缺血性或其他源由，罹患扩张型心肌症的病患均有极糟的预后、过度的发病率与高死亡率。随着人口老化及心脏科医师已能更成功地减少缺血性心脏疾病(CHF最常见的前奏)的死亡率，CHF的普遍性已成长至流行病比率。在美国，大约有460万民众被诊断罹患CHF；此诊断的发生率于65岁以后为每1000名接近10个病例。CHF的住院治疗通常为不适当的门诊病人疗法的结果。由于CHF自医院出院者，从1979年的377,000人上升至2002年的970,000人，使得CHF成为年龄65岁及65岁以上民众最常见的出院诊断。CHF的五年死亡率接近50％。因此，过去数年来，在心脏病治疗已大为改进及平均寿命已延长的同时，特别是针对CHF，业界持续在寻找新颖及更佳的疗法。“急性”充血性心力衰竭(亦为所谓急性“代偿官能衰败性”心力衰竭)涉及心脏功能由于多种原因急遽下降。例如，对于已罹患充血性心力衰竭的病患而言，一个新的心肌梗塞、中止药物治疗、及饮食不谨慎，甚至在休止状态亦均可能导致水肿流体的堆积及代谢不足。于此等急性发作期间增加心脏功能的治疗剂有助于缓和此代谢不足现象及加速去除水肿，促成回复到更稳定的“补偿性”充血性心力衰竭状态。具有深重充血性心力衰竭的病患，特别是此病症末期患者，亦可从增加心脏功能的治疗剂获利，例如，于等待心脏移植时具有稳定作用。对于脱离分流泵(bypass pump)的病患可提供其他潜在好处，例如，利用给药协助已停止或减缓的心脏恢复正常功能的药剂。具有心脏舒张官能障碍的病患(心肌松弛不足)可能从调节松弛的治疗剂获利。心肌收缩力增强剂(inotropes)为增加心脏收缩能力的药物。目前所有此类心肌收缩力增强剂均未能达到心力衰竭疗法的黄金标准，亦即延长病患的存活力。此外，目前的药剂对于心脏组织选择性差，一部分导致经认可的不利作用而限制其用途。尽管如此，静脉内心肌收缩力增强剂持续广泛用于急性心力衰竭(例如，考虑到口服药物的再建立及使病患渡过心脏移植)，至于慢性心力衰竭中，是以经口给药地高辛(digoxin)作为心肌收缩力增强剂以减轻病患症状、改善生活品质、及减少入院。目前的心肌收缩力增强剂治疗通过经腺苷酸环化酶途径瞬间增加钙，或通过抑制磷酸二酯酶(PDE)延缓cAMP降解而改善收缩性，它们对于心力衰竭病患均不利。由于目前药剂的局限，业界需要新的方法来改善充血性心力衰竭的心脏功能。近来最被认可的短期静脉剂，米利酮(milrinone)，已超过十五年。唯一有用的口服药物，地高辛，也已达200年以上。业界对于开拓新作用机制及就缓和症状、安全性、和病患死亡率而言，兼具短期与长期较佳结果的药剂有强列需求。比目前药剂具有改良治疗指标的新药剂将提供实现这些临床结果的方法。针对心肌原纤维节的药剂选择性(例如，利用以心脏β肌球蛋白为目标)已被鉴定为是实现此改良治疗指标的重要方式。本专利技术提供此等药剂(特别是肌原纤维节活化剂)及其鉴别与使用方法。另一方法可直接活化心肌球蛋白，不改变瞬间钙而改善心脏收缩性。本专利技术提供此等药剂(特别是肌球蛋白活化剂)及其鉴别与使用方法。
技术实现思路
本专利技术提供选自式I化合物的至少一种化学实体及其药物学上可接受的盐、螯合物、非共价复合物、前体药物、及其混合物， 式I其中W、X、Y、和Z独立地为-C＝或-N本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种选自式Ⅰ化合物的至少一种化学实体及其药物学上可接受的盐、螯合物、非共价复合物、前体药物及其混合物，　　　　＊＊＊　　式Ⅰ　　　　其中　　　　Ｗ、Ｘ、Ｙ、和Ｚ独立地为－Ｃ＝或－Ｎ＝，但Ｗ、Ｘ、Ｙ、和Ｚ不超过二者为－Ｎ＝；　　　　ｎ为１、２、或３；　　　　Ｒ↓［１］为任选经取代的氨基或任选经取代的杂环烷基；　　　　Ｒ↓［２］为任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基；任选经取代的环烷基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂芳烷基或任选经取代的杂环烷基；　　　　Ｒ↓［３］于Ｗ为－Ｃ＝时，为氢、卤基、氰基、任选经取代的烷基、任选经取代的杂环烷基、或任选经取代的杂芳基；于Ｗ为－Ｎ＝时，则Ｒ↓［３］不存在；　　　　Ｒ↓［４］于Ｙ为－Ｃ＝时，为氢、卤基、氰基、任选经取代的烷基、任选经取代的杂环烷基、或任选经取代的杂芳基；于Ｙ为－Ｎ＝时，则Ｒ↓［４］不存在；及　　　　Ｒ↓［５］于Ｘ为－Ｃ＝时，为氢、卤基、氰基、任选经取代的烷基、任选经取代的杂环烷基、或任选经取代的杂芳基；于Ｘ为－Ｎ＝时，则Ｒ↓［５］不存在；　　　　Ｒ↓［１３］于Ｚ为－Ｃ＝时，为氢、卤基、氰基、羟基、任选经取代的烷基、任选经取代的杂环烷基、或任选经取代的杂芳基；于Ｚ为－Ｎ＝时，则Ｒ↓［１３］不存在；及　　　　Ｒ↓［６］与Ｒ↓［７］独立地为氢、氨基羰基、烷氧羰基、任选经取代的烷基或任选经取代的烷氧基，或Ｒ↓［６］与Ｒ↓［７］和与其连接的碳一起形成任选经取代的３至７元环，该环任选并入一或两个选自Ｎ、Ｏ与Ｓ的其他杂原子。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：布拉德利P摩根，亚历克斯穆奇，卢普平，埃丽卡克里耐克，托德杼元，戴维摩根斯，
申请(专利权)人：赛特凯恩蒂克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]