杂芳环化合物制造技术

由下式表示的化合物所代表的，具有优良的物理性质，并且无论对于免疫异常还是慢性炎症都表现出很强的改善效果的杂芳环化合物或其药学上可接受的盐。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有优良的物理性质，并且作为自身免疫疾病、炎性疾病的治疗药物有用的杂芳环化合物。
技术介绍
过去一直采用酸性非甾类抗炎药或者甾类药剂等作为炎性疾病的治疗药物，但是由于有副作用所以其使用受到限制。而且，这些方法属于对症疗法，对疾病的根本原因没有改善作用。随着对呈现强烈炎症症状的慢性关节风湿病等自身免疫疾病的病因和症状的不断了解，表明在炎症的发病和慢性化方面，免疫系统的异常起着重要的作用。因此，金制剂、D-青霉胺之类通过对免疫系统的作用而改善病症的药物作为原因疗法受到瞩目。但是，因为这些药物具有副作用以及其效果无持续性，所以不一定能达到令人满意的效果。在此情况下，虽然在国际专利公开第98/47880号(WO 98/47880)中，公开了一种胍基被取代的异噁唑衍生物，该物质具有优异的免疫异常改善作用和慢性炎症改善作用，副作用少，作为自身免疫疾病、炎性疾病等的治疗药物或预防药物是有用的，但是仍需要具有优良的药理活性和物理性质的化合物。专利技术的公开本专利技术的目的是提供具有优良的物理性质，并且作为自身免疫疾病、炎性疾病的治疗药物有用的化合物。本专利技术涉及以下的专利技术。1.由下式代表的杂芳环化合物或其药学上可接受的盐 [式中E表示式 (式中Ar表示苯、呋喃、噻吩、吡啶，M表示单键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CQ-(Q与碳原子一起表示1，3-二噁烷环或1，3-二氧戊环。)、-CH(OR11)-、-C(OR11)2-、-C(＝NOR11)-(R11表示氢原子或低级烷基。)、-C(＝NR12)-(R12表示氢原子或低级烷基。)、-C(＝NNR13R14)-(R13和R14独立表示氢原子、低级烷基或可被取代的芳基)、-CO-或-CS-)，或者E表示式 (式中Z表示单键、-O-、-S-、-SO-或-SO2-)，或者E表示式 所述E可被1-4个任意选自卤原子、低级烷基、硝基、甲酰基、乙酰基、氰基、OR11(R11与上述含义相同)、-CO2R29(R29表示低级烷基)和-CONR30R31(R30和R31独立表示氢原子或低级烷基)的基团所取代。G表示-C(R6R7)-或-C(＝CR6R7)-，并与A的碳原子相结合。R6和R7各独立表示氢原子、低级烷基或低级烷氧基。或者，R6和R7相结合，并与它们所连接的碳原子一起形成可被取代的烃环、1，3-二噁烷环或1，3-二氧戊环。A表示吡咯、呋喃、噻吩、异噻唑、1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，4-噻二唑、吡唑、1，2，4-三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪或1，3，5-三嗪。R5表示与A的碳原子和/或氮原子相结合的取代基。r表示0-3的整数。吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、异噻唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪或1，3，5-三嗪的碳原子上的取代基R5表示卤原子、羟基、硝基、氰基、羧基、可被取代的氨基、可被取代的羟氨基、可被取代的氨基甲酰基、可被取代的氨磺酰基、-R8、-OR8(式中R8表示可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的炔基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基、可被取代的芳烷基、可被取代的杂环或酰基)、-CO2R9(式中R9表示可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的炔基、可被取代的芳基、可被取代的芳烷基或可被取代的杂环基)、-SR10、-SO-R10、-SO2-R10、-C(O)SR10、-C(S)OR10或-CS2R10(式中R10表示可被取代的烷基、可被取代的芳基或可被取代的芳烷基)。吡咯、吡唑、1，2，4-三唑的氮原子上的取代基R5表示硝基、氰基、可被取代的氨基甲酰基、可被取代的氨磺酰基、NH基的保护基、-R8、-OR8或-CO2R9(式中R8和R9与上述含义相同)。L表示与A的碳原子相结合的由下式表示的基团， (式中两条虚线一条与实线一起表示双键，另一条与实线一起表示单键。R1结合在具有虚线与实线一起表示的单键的键的氮原子上。R1、R2、R3和R4各独立表示氢原子、羟基、硝基、氰基、可被取代的氨基、可被取代的羟氨基、可被取代的氨基甲酰基、可被取代的氨磺酰基、NH基的保护基、-R8、-OR8、-CO2R9、-SR10、-SO-R10、-SO2-R10、-C(O)SR10、-C(S)OR10或-CS2R10(式中R8、R9和R10与上述含义相同)。或者，R1、R2、R3和R4中的任意两个结合，并与一个氮原子一起或者与两个氮原子和一个碳原子一起形成可被取代的含氮脂肪族杂环。或者，R1、R2、R3和R4中的任意三个结合，并与两个氮原子和一个碳原子一起形成可被取代的双环式含氮脂肪族杂环。此外，式-NR2R3可以表示用式-N＝C(NR43R44)NH2或-NHC(NR43R44)＝NH所代表的基团。R43和R44如下面的(1)或(2)所述(1)各独立表示氢原子、酰基、可被取代的烷基或NH基的保护基。(2)二者一起与氮原子共同表示可被取代的5-7元含氮脂肪族杂环。)]2.第1项中所述的杂芳环化合物或其药学上可接受的盐，其中E由下式表示 [式中M1表示单键、-CQ-(Q与上述含义相同)、-CH(OR11)-、-C(OR11)2-、-C(＝NOR11)-(R11与上述含义相同)、-C(＝NR12)-(R12与上述含义相同)、-C(＝NNR13R14)-(R13和R14与上述含义相同)、-CO-或-CS-。所述E可被1-4个任意选自卤原子、低级烷基、硝基、甲酰基、乙酰基、氰基、OR11(R11与上述含义相同)、-CO2R29(R29与上述含义相同)和-CONR30R31(R30和R31与上述含义相同)的基团所取代。]3.1-2中任一项所述的杂芳环化合物或其药学上可接受的盐，其中E由下式表示 4.1-3中任一项所述的杂芳环化合物或其药学上可接受的盐，其中E为联苯基-4-基、2-氟联苯基-4-基、2’-氟联苯基-4-基、3-苯甲酰基苯基或4-苯甲酰基苯基。5.1-4中任一项所述的杂芳环化合物或其药学上可接受的盐，其中G由式-C(R23R24)-(式中R23和R24独立表示氢原子、低级烷基或低级烷氧基。或者，R23和R24相结合，并与它们所连接的碳原子一起形成碳原子数为3-6的烃环、1，3-二噁烷环或1，3-二氧戊环。)表示。6.1-5中任一项所述的杂芳环化合物或其药学上可接受的盐，其中G由式-C(R49R50)-(式中R49和R50独立表示氢原子或甲基。或者，R49和R50相结合，并与碳原子一起表示环丙烷。)表示。7.1-6中任一项所述的杂芳环化合物或其药学上可接受的盐，其中A为吡咯、呋喃、噻吩、异噻唑、1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，4-噻二唑、吡唑、1，2，4-三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪或1，3，5-三嗪。8.1-7中任一项所述的杂芳环化合物或其药学上可接受的盐，其中A由下式表示， (式中R21表示作为氮原子上的取代基的氢原子、低级烷基或乙酰基)。9.1-8中任一项所述的杂芳环化合物或其药学上可接受的盐，其中L由下式-中任一项所表示， (在式和中，X表示-CH2-、-O-、-S-或-SO2-。R17和R18各独立表示氢原子、可被取代的烷基、氰基。或者，R17和R18一起与氮原子共同形成可被取代的5-7元含氮脂肪族杂环。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
由下式表示的杂芳环化合物或其药学上可接受的盐：Ｅ－Ｇ－＊－Ｌ［式中Ｅ表示式：Ａｒ－Ｍ＊（式中Ａｒ表示苯、呋喃、噻吩、吡啶，Ｍ表示单键、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ↓［２］－、－ＣＱ－（Ｑ与碳原子一起表示１，３－二＊烷环或 １，３－二氧戊环）、－ＣＨ（ＯＲ↑［１１］）－、－Ｃ（ＯＲ↑［１１］）↓［２］－、－Ｃ（＝ＮＯＲ↑［１１］）－（Ｒ↑［１１］表示氢原子或低级烷基）、－Ｃ（＝ＮＲ↑［１２］）－（Ｒ↑［１２］表示氢原子或低级烷基）、－Ｃ（＝ＮＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］）－（Ｒ↑［１３］和Ｒ↑［１４］独立表示氢原子、低级烷基或可被取代的芳基）、－ＣＯ－或－ＣＳ－）；或者Ｅ表示式：＊＊＊（式中Ｚ表示单键、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－或－ＳＯ↓［２］－）；或者Ｅ表示式：＊＊＊所述Ｅ 可被１－４个任意选自卤原子、低级烷基、硝基、甲酰基、乙酰基、氰基、ＯＲ↑［１１］（Ｒ↑［１１］与上述含义相同）、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２９］（Ｒ↑［２９］表示低级烷基）和－ＣＯＮＲ↑［３０］Ｒ↑［３１］（Ｒ↑［３０］和Ｒ↑［３１］独立表示氢原子或低级烷基）的基团所取代，Ｇ表示式－Ｃ（Ｒ↑［６］Ｒ↑［７］）－或－Ｃ（＝ＣＲ↑［６］Ｒ↑［７］）－，并与Ａ的碳原子相结合，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各独立表示氢原子、低级烷基或低级烷氧基；或者，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］相结合，并与它们所结 合的碳原子一起形成可被取代的烃环、１，３－二＊烷环或１，３－二氧戊环，Ａ表示吡咯、呋喃、噻吩、异噻唑、１，３，４－＊二唑、１，３，４－噻二唑、１，２，４－噻二唑、吡唑、１，２，４－三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪或１，３，５－三嗪，Ｒ↑ ［５］表示与Ａ的碳原子和／或氮原子相结合的取代基，ｒ表示０－３的整数，吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、异噻唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪或１，３，５－三嗪的碳原子上的取代基Ｒ↑［５］表示卤原子、羟基、硝基、氰基、羧基、可被取代的氨基、可被取代的羟氨基、可被取代的氨基甲酰基、可被取代的氨磺酰基、－Ｒ↑［８］、－ＯＲ↑［８］（式中Ｒ↑［８］表示可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的炔基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基、可被取代的芳烷基、可被取代的杂环基团或酰基）、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［９］（式中Ｒ↑［９］表示可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的炔基、可被取代的芳基、可被取代的芳烷基或...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：中塚正志，中谷庄吾，冈田真一郎，坪井克宪，西角文夫，
申请(专利权)人：住友制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]