含有硝基咪唑的皮肤病外用药制造技术

含有下述通式（Ⅰ）所示硝基咪唑衍生物的皮肤病用外用药，式中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］可以相同或不同，表示氢原子、硝基、低级烷基、被取代的低级烷基、低级链烯基或被取代的低级链烯基；Ｒ↑［２］表示氢原子、低级烷基、被取代的低级烷基、低级链烯基、被取代的低级链烯基，条件是Ｒ↑［１］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］中任一个为硝基。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有硝基咪唑衍生物作为有效成分地用于预防、治疗或改善皮肤病的外用药，该硝基咪唑衍生物在制造上述用于预防、治疗或改善皮肤病的外用药中的应用，以及用含有硝基咪唑衍生物作为有效成分的用于预防、治疗或改善皮肤病的外用药对皮肤病进行的预防和治疗。(异位性皮炎)异位性皮炎被称为IgE相关的I型过敏性反应，到目前为止已经开发出各种以具有抑制与IgE相关的PCA反应作用的化合物作为有效成分的用于治疗异位性皮肤病的外用药。但是，在实际使用时它们并不是很有效，目前的状况仍然是作为肾上腺皮质激素的类固醇药占据治疗异位性皮肤病的外用药的主流。现在，虽然用于异位性皮炎和与其相关的皮肤病、其它皮肤病的类固醇药具有优异的治疗效果，但是若长期使用，则会产生抑制丘脑下部、垂体、肾上腺皮质系功能等的全身的副作用。另外，即使是外用药，也常有在局部显示出皮肤感染症恶化、肾上腺皮质激素特有的痤疮等皮肤症状的副作用，并且被指出在投药期间有瘢痕、肝斑、雀斑等以及中止投药后出现反弹的问题。由于存在这些问题，正在开发免疫抑制药、抗组胺药或抗过敏药等异位性皮炎的治疗药。然而，免疫抑制剂存在细菌性皮肤感染症加剧等问题，而且抗组胺药存在发生药疹等副作用的问题。对于那些没有特定原因的异位性皮炎，有该症状的患者或其家人每日为搔痒感、疼痛、失眠等各种症状而烦恼，实际情况是除了在医院.诊所治疗外，也求助于民间治疗，而各大学、医院等治疗机关迄今还无有效的治疗方法，因此迫切希望开发出用以代替类固醇类抗炎症外用药的、无副作用且更为有效的用于治疗或预防异位性皮炎的外用药。(银屑病)银屑病是皮肤病中最难治的一种，其发病机理不详，症状反复发作，尚未确立根治的方法。随银屑病的部位、症状等不同，银屑病的治疗方法有用水杨酸软膏、尿素软膏、以保湿为目的软膏、维生素A软膏等软膏类，高温疗法、软X疗法、用以曲尼司特、环孢素、甲氨蝶呤等作为软膏类的软膏等的治疗方法，但是几乎没有疗效，反而是类固醇外用药更为有效，因而是主要使用的药物。目前，类固醇外用药对于银屑病的治疗效果虽然不及对于其它皮肤病的治疗效果，但是由于没有其它可用的方法，所以长期使用类固醇外用药进行治疗。然而，众所周知，类固醇外用药的副作用不容忽视。对于银屑病的治疗，类固醇外用药存在治疗效果、副作用等方面的问题，最近代之以维生素D3外用药受到关注。例如，现在市场上出售的活性型维生素D3外用药有他卡西醇，已知它没有类固醇外用药那样的副作用，治疗效果也比类固醇外用药好。但是，即使用上述类固醇外用药、维生素D3外用药进行治疗，治疗期间长达数周到数月是普通的，甚至有些患者更进行长达数年到数十年的长期治疗。此外，几乎所有患者都为复发而烦恼，再次进入长期治疗。因此，如果有可有效治疗或预防银屑病的外用药，则这样的问题即能得到解决，所以急待这样的外用药出现。(腋臭、体臭和臭汗症)腋臭和脚臭同属于体臭，一般认为是由皮肤毛孔中的顶泌腺分泌的顶泌汗中的成分被各种常在细菌分解的结果而产生的恶臭所造成的。医疗上对腋臭症的治疗有例如利用氯化铝液、福尔马林酒精液等外用药，所用这些药物是藉其制汗作用而在一定程度上抑制臭味，并不能完全使臭味消失，所以再出汗就会再产生臭味。而且，已知使用这些医药品后，常常发生皮肤斑疹、搔痒、发红等副作用。然而，目前在皮肤科领域里，对于腋臭症、脚臭等体臭的治疗尚无医疗用药物。目前的状况是上述氯化铝液、福尔马林酒精液等已知的制汗剂无法取得令人满意的治疗效果。因此在手术疗法中有切除腋窝皮肤，去除顶泌腺的方法，但是非常麻烦，而且手术后会残存大范围的手术痕迹、皮肤、肌肉的萎缩、疤痕疙瘩状等。此外，经济方面负担也大，且复发情况也较多。而且，由于手术失误造成神经障碍等后遗症也时有发生。因此这样的手术疗法引起的麻烦、手术痕迹、副作用、后遗症等精神上的痛苦非患者本人无法体会。所以，希望能有经济的、不给患者造成痛苦的治疗或预防腋臭、体臭和臭汗症的外用药。(色素沉着、褐黄斑、瘢痕)尽管作为药疹、烧伤、疱疹、疤痕疙瘩、天花等的后遗症的瘢痕、由于紫外线照射或化妆品引起的色素沉着、褐黄斑等给日常生活带来了重大影响，但是至今仍无有效的外用药，也急待开发。(接触性皮炎等)对于接触性皮炎、植物性皮炎或昆虫叮咬症(虫刺症)等的治疗或预防、皮肤搔痒症或药疹的治疗或预防、冻疮的治疗或预防、红皮症的治疗或预防、癣的治疗或预防、化脓性皮肤病的治疗或预防、褥疮的治疗或预防、外伤的治疗或预防以及掌蹠脓疱症、扁平苔癣、光泽苔癣、毛孔性红色糠疹、玫瑰糠疹、红斑症(多形渗出性红斑、结节性红斑、ダリェ离心性环形红斑)、慢性盘状红斑症、药疹·中毒性皮疹、斑秃、烫伤(包括瘢痕、疤痕疙瘩)、天疱疮群、ジュ-リング疱疹状皮炎(包括类天疱疮)、皮脂溢性皮炎、皮肤口炎、念珠菌病(指间糜烂病、间擦性疹·皮肤念珠菌病、婴儿寄生菌性红斑、甲周炎、外阴念珠菌病)或花斑癣，也希望开发出无副作用、能有效治疗或预防的外用药。另外，本专利技术的硝基咪唑衍生物中，已知关于甲硝唑或替硝唑的下列情况。化合物甲硝唑(2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙醇)是1957年由口一ヌ·プ一ラン·ロ一ラ一公司(法国)Jacob合成的硝基咪唑衍生物，Cosar和Julou发现甲硝唑具有很强的抗毛滴虫作用。1959年，Durel初次报道了将本剂用于人毛滴虫症，可使毛滴虫原虫消失。此外，已知对阿米巴性痢疾也具有较强的抗菌作用。而且，据报道对于其它厌氧菌，经口投药和局部投药也有杀菌作用，推测其作用机理是因为甲硝唑的硝基被微生物还原，由此引起微生物DNA的双链断裂等功能障碍，从而控制其分裂增殖所致。替硝唑比用于经口投药的化学疗法药物甲硝唑具有更强的作用，而且毒性低，它于1966年由美国ファィザ-公司所合成，主要具有抗毛滴虫作用。因此，到现在为止，不仅对于阴道毛滴虫引起的感染，而且对于在外阴部、子宫颈内、泌尿系统、直肠等感染的阴道毛滴虫也具有优良的治疗效果，并且作为对厌氧菌具有抗菌力的化合物，一直以来得到临床应用。推测其作用机理是因为替硝唑的硝基被微生物还原，该还原体引起微生物DNA的双链断裂等功能障碍，从而控制微生物的分裂增殖。此外，已知甲硝唑的给药对于免疫具有下述影响。即，从Int.Arch.Allergy appl.Immun.，54，422(1977)中，可知将甲硝唑经口投予后的小鼠，阻碍了通过静脉注射曼森血吸虫卵而引起的肉芽肿的形成，但是对于非特异性肉芽肿的形成则没有阻碍作用。从Int.J.RadiationOncology Biol.Phys，9，701(1983)中，可知甲硝唑的腹腔内投药对于由二硝基氟苯致敏的小鼠，可以抑制二硝基氟苯所引起的耳肿。另外在Indian J.Exp.Biol.，25，177(1987)中，报道了甲硝唑的腹腔内投药，可显著抑制兔子体内对于TBA疫苗的抗TBA抗体效价的上升。在Indian J.Exp.Biol.，29，867(1991)中，也报道了甲硝唑的腹腔内投药能抑制羊红血球的静脉注射所引起的延迟型免疫反应以及具有白血球游走抑制作用。此外关于甲硝唑对于炎症的影响，已知甲硝唑的外用药对于酒渣鼻等炎性皮肤病有效(国际公开公报WO88/06888、国际公开公报WO89/0本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗、预防或改善皮肤病的外用药，所述外用药含有作为硝基咪唑衍生物的下述通式（Ⅰ）所示化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其它衍生物作为有效成分：＊＊＊ （Ⅰ）（式中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］互相独立，可以相同或不同，表示氢 原子、硝基、低级烷基、被至少１个选自〈取代基组α〉和〈取代基组β〉的相同或不同的取代基所取代的低级烷基、低级链烯基、或者被至少１个选自〈取代基组α〉和〈取代基组β〉的相同或不同的取代基所取代的低级链烯基；Ｒ↑［２］表示氢原子、低级烷基、被至少１个选自〈取代基组α〉和〈取代基组β〉的相同或不同的取代基所取代的低级烷基、低级链烯基、或者被至少１个选自〈取代基组α〉和〈取代基组β〉的相同或不同的取代基所取代的低级链烯基，条件是Ｒ↑［１］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］中任一个为硝基）， 〈取代基组α〉低级烷氧基、被至少１个选自〈取代基组β〉的相同或不同的取代基所取代的低级烷氧基、低级烷基羰基氧基、被至少１个选自〈取代基组β〉的相同或不同的取代基所取代的低级烷基羰基氧基、低级烷基磺酰基、被至少１个选自〈取代基组β〉的相同 或不同的取代基所取代的低级烷基磺酰基、环烷基、被至少１个选自〈取代基组β〉的相同或不同的取代基所取代的环烷基、杂芳基、被至少１个选自〈取代基组β〉的相同或不同的取代基所取代的杂芳基、芳基以及被至少１个选自〈取代基组β〉的相同或不同的取代基所取代的芳基，〈取代基组β〉羟基、巯基、卤原子、氨基、低级烷基氨基、低级烷氧基、低级链烯基、氰基、羧基、氨基甲酰氧基、羧基酰胺基、硫代羧基酰胺基和吗啉基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：西牟田西住，西牟田和弘，
申请(专利权)人：株式会社昭荣，
类型：发明
国别省市：JP[日本]