用于变应性疾病的预防或治疗剂以及医用水剂、滴眼剂和滴鼻剂制造技术

一种含有硝基咪唑化合物，例如替硝唑，或其药用盐的用于变应性疾病的预防或治疗剂，以及医用水剂、滴眼剂和滴鼻剂。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于预防或治疗变态反应病的药剂，和用于预防或治疗变态反应病的医用水剂、滴眼剂和滴鼻剂，该药剂包含硝基咪唑化合物如替硝唑或其药用盐。根据本专利技术的用于预防或治疗变态反应病的药剂优选用于眼或鼻的变态反应病，更优选用于变应性结膜炎或过敏性鼻炎。此外，将用于变态反应病的医用水剂、滴眼剂和滴鼻剂用于变态反应病的预防或治疗。对于变态反应病如变应性结膜炎或过敏性鼻炎的治疗，也使用水剂，它包含类固醇，非甾体抗炎药或抗变态反应药物。然而，替硝唑是具有低水溶解度的晶体或结晶粉末。在25℃下，它在缓冲溶液(pH5-7)中的溶解度为0.5-0.4重量/体积％(W/V％)；尽管替硝唑易溶于有机溶剂如丙酮，有机溶剂并不适于在医用药物制剂特别是滴眼剂、滴鼻剂等中作为载体，这是由于要将这样的制剂局部施用于敏感区域。因此本专利技术人进行深入的研究以获得水溶液形式的药物制剂，其中替硝唑以足够高的浓度溶解来显示效力，而该制剂腐蚀性较低。通过这些研究，本专利技术人已经发现在高浓度加溶剂存在下，替硝唑能够溶于水，并且这样的水溶液可用作滴眼剂或用作滴鼻剂。此外，可以提供稳定的眼用含水悬浮液或滴鼻剂，其中由于替硝唑是在水中溶解度较低的化合物，不会发生悬浮粒子的聚集或结块。此外，通过使用硝基咪唑或其药用盐的相似制剂，可以获得同等效果。这样就完成了本专利技术。本专利技术如下。一种用于预防或治疗变态反应病的药剂，其包含由通式(1)表示的硝基咪唑化合物或其药用盐 其中R1和R2分别独立地选自含有1-6个碳原子的直链或支链低碳烷基，该烷基是可任选被取代的基团，而“n”是1-4的整数。中描述的用于预防或治疗变态反应病的药剂，其中所述变态反应病包括眼或鼻的疾病。中描述的用于预防或治疗变态反应病的药剂，其中所述眼的变态反应病是变应性结膜炎而所述鼻的变态反应病是过敏性鼻炎。-任意一项的用于预防或治疗变态反应病的药剂，其中所述变态反应病伴随瘙痒。-任意一项的用于预防或治疗变态反应病的药剂，其中用于预防或治疗的药剂是水剂。-任意一项的用于预防或治疗变态反应病的药剂，其中所述硝基咪唑化合物是替硝唑(R1＝乙基，R2＝甲基，n＝2)。一种医用水剂，其含有由通式(1)表示的硝基咪唑化合物或其药用盐 其中R1和R2分别独立地选自含有1-6个碳原子的直链或支链低碳烷基，该烷基可任选被取代，而“n”是1-4的整数。中描述的医用水剂，其中所述水剂包含加溶剂。-任意一项的医用水剂，其中所述硝基咪唑化合物是替硝唑(R1＝乙基，R2＝甲基，n＝2)。一种滴眼剂，其含有由通式(1)表示的硝基咪唑化合物或其药用盐 其中R1和R2分别独立地选自含有1-6个碳原子的直链或支链低碳烷基，该烷基可任选被取代，而“n”是1-4的整数。中描述的滴眼剂，其中它包含加溶剂。-任意一项中描述的滴眼剂，其中所述滴眼剂是用于预防或治疗变态反应病的药剂。-任意一项中描述的滴眼剂，其中所述硝基咪唑化合物是替硝唑(R1＝乙基，R2＝甲基，n＝2)。一种滴鼻剂，其包含由通式(1)表示的硝基咪唑化合物或其药用盐 其中R1和R2分别独立地选自含有1-6个碳原子的直链或支链低碳烷基，该烷基可任选被取代，而“n”是1-4的整数。中描述的滴鼻剂，其中所述滴剂包含加溶剂。-任意一项中描述的滴鼻剂，其中所述滴鼻剂是用于预防或治疗变态反应病的药剂。-任意一项中描述的滴鼻剂，其中所述硝基咪唑化合物是替硝唑(R1＝乙基，R2＝甲基，n＝2)。“n”是1-4，优选2或3的整数。术语“其药用盐”包括盐，该盐包括无机酸如盐酸、硝酸、硫酸和磷酸；或有机酸如乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、对苯二酸、乳酸、丁酸和苯甲酸。最优选使用其中R1＝乙基，R2＝甲基，n＝2的通式(1)化合物，即替硝唑(1-(2-乙磺酰基)乙基-2-甲基-5-硝基-1H-咪唑)。在本专利技术中，术语变态反应病包括被认为是由变态反应引起的疾病以及显示相似症状但与变态反应不相关，或未证实为变态反应的那些疾病。此外，本专利技术的术语变态反应病包括这样的变态反应病，对于该变态反应病，施用以局部给药的药物形式的抗变态反应药剂。作为变态反应病的例子，可以提及变应性结膜炎、春季结膜炎、可归因于隐形眼镜的结膜变态反应(巨乳头结膜炎)、花粉病、小疱性结膜炎、接触性睑结膜炎、干燥综合征、多发角膜浸润、盘状角膜炎、深层角膜炎、角膜障碍焰、巩膜外层炎、巩膜炎、眼色素层炎、视网膜血管炎、视盘血管炎、视神经炎、嗜酸性肉芽肿疾病、由角膜移植术引起的排斥反应、眼睛瘙痒、过敏性鼻炎、喷嚏、鼻痒、鼻过敏反应、鼻前庭湿疹、前干燥性鼻炎、鼻塞等。可以在加溶剂存在下，通过化合物(1)在水中的溶解而生产本专利技术的化合物(1)的水溶液。加溶剂包括阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂等。阳离子表面活性剂包括苯甲烃铵盐如苯扎氯铵(BAK)等。阴离子表面活性剂包括烷基硫酸钠等，如十二烷基硫酸钠(SDS)、戊烷磺酸钠、辛烷磺酸钠等。优选其HLB(亲水-亲油平衡)为10-18和分子量为500-4000的非离子表面活性剂。优选酯类型非离子表面活性剂。例如，优选聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯如多乙氧基醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油如聚氧乙烯氢化蓖麻油60(HCO 60)、聚氧乙烯烷基苯基甲醛缩合物如泰洛沙泊(tyloxapol)、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物如泊咯沙姆(ploxamer)和蔗糖脂肪酸酯。上述加溶剂可以单独或联合使用。在包含阴离子表面活性剂的水溶液用作滴眼剂的情况下，也优选使用非离子表面活性剂以降低刺激，特别是由于阴离子表面活性剂的存在而在眼睛中出现的刺激。确定用于医疗的药物水剂中化合物(1)的合适浓度。优选0.001w/v％或更大，更优选0.01w/v％或更大。更具体地，所述浓度是0.001～2w/v％，优选0.01～2w/v％，更优选0.01～1w/v％。当化合物(1)的浓度在上述范围内时，可以制备低腐蚀性的水溶液，并可以通过滴眼剂或滴鼻剂的局部应用证实药物的效力。为了以上述范围内的量在水中溶解化合物(1)，水溶液优选包含0.5-10W/V％，更优选0.5-4W/V％加溶剂。关于加溶剂的量对化合物(1)的优选比例阳离子表面活性剂优选30-80重量份对1重量份化合物(1)，更优选45-60重量份；阴离子表面活性剂优选3-10重量份，更优选4-7重量份；非离子表面活性剂优选50-200重量份，更优选70-160重量份。另一方面，当将化合物(1)配制为含水悬浮液时，在本专利技术中使用的悬浮剂可包括，例如，非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂和水溶性高聚物，它们可以单独或联合使用。这样的非离子表面活性剂优选其HLB为10-18和分子量为500-4000的那些。优选醚类型非离子表面活性剂和酯类型非离子表面活性剂。例如，优选聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯如多乙氧基醚等、聚氧乙烯氢化蓖麻油如聚氧乙烯蓖麻油60(HCO 60)、聚氧乙烯烷基苯基甲醛缩合物如泰洛沙泊、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物如泊咯沙姆等，和蔗糖脂肪酸酯。此外，可以使用阴离子表面活性剂如十二烷基硫酸钠(SLS)等。可以方便地使用的水溶性聚合物包括水溶性纤维素化合物如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、甲基纤维素(MC)等；羧基乙烯基聚合物、聚乙烯二醇(m本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于预防或治疗变态反应病的药剂，其包含由通式（１）表示的硝基咪唑化合物或其药用盐：＊＊＊ （１）其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地选自含有１－６个碳原子的直链或支链低碳烷基，所述烷基可任选被取代，而“ｎ”是１－４的整数。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：西牟田和弘，
申请(专利权)人：株式会社昭荣，
类型：发明
国别省市：JP[日本]