星孢素衍生物制备药物的用途制造技术

本申请涉及星孢素衍生物在治愈、缓和或预防性治疗变应性鼻炎、变应性皮炎、药物变态反应或食物变态反应、血管神经性水肿、荨麻疹、婴儿猝死综合征、支气管肺曲霉病、多发性硬化症或肥大细胞病中的用途；还涉及治疗恒温动物的方法，其中给患有上文提到的疾病或病症之一的恒温动物施用治疗有效剂量的星孢素衍生物化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及游离形式或可药用盐形式的星孢素衍生物(下文称为“星孢素衍生物”)在制备用于治愈、缓和或预防性治疗变应性鼻炎、变应性皮炎、药物变态反应或食物变态反应、血管神经性水肿、荨麻疹、婴儿猝死综合征、支气管肺曲霉病、多发性硬化症或肥大细胞病的药物组合物中的用途；还涉及治疗恒温动物、优选是人的方法，其中给患有上文提到的疾病或病症之一的恒温动物施用治疗有效剂量的星孢素衍生物化合物。本专利技术具体涉及式(I)至(VI)的星孢素衍生物或其盐(如果存在至少一个成盐基团的话)在制备用于治疗FIP1L1-PDGFRα诱导的骨髓增殖性疾病的药物组合物中的用途， 或 其中(II)为化合物(I)的部分氢化衍生物，或 或 或 或 其中R1和R2相互独立地为未取代或取代的烷基、氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、酯化的羧基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或者N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基；n和m相互独立地为从0且包括0至4且包括4的数；n′和m′相互独立地为从0且包括0至4且包括4的数；R3、R4、R8和R10相互独立地为氢，-O-，含有最多30个碳原子的酰基，各自含有最多29个碳原子的脂肪族、碳环或碳环-脂肪族基团，各自含有最多20个碳原子且各自含有最多9个杂原子的杂环或杂环-脂肪族基团，含有最多30个碳原子的酰基，其中R4也可以不存在；或者如果R3为含有最多30个碳原子的酰基，则R4不为酰基；如果R4不存在，则p为0，或者如果R3和R4均存在且各自为上述基团之一，则p为1；R5为氢，各自含有最多29个碳原子的脂肪族、碳环或碳环-脂肪族基团，各自含有最多20个碳原子且各自含有最多9个杂原子的杂环或杂环-脂肪族基团，或者含有最多30个碳原子的酰基；R7、R6和R9为酰基或-(低级烷基)-酰基、未取代或取代的烷基、氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、羰基、羰基二氧基、酯化的羧基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或者N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基；X表示2个氢原子；1个氢原子和羟基；O；或者氢和低级烷氧基；Z表示氢或低级烷基；并且环A中以波形线表征的两条键不存在并且被4个氢原子替换，环B中的两条波形线分别与各自的平行键一起表示双键；或者，环B中以波形线表征的两条键不存在并且被总共4个氢原子替换，环A中的两条波形线分别与各自的平行键一起表示双键；或者，环A和环B中所有的4条波形键均不存在并且被总共8个氢原子替换。上下文所用的一般的术语和定义优选具有以下含义前缀“低级”表示所定义的基团优选具有最多且包括7个碳原子，特别是具有最多且包括4个碳原子。低级烷基特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基以及戊基、己基或庚基。未取代或取代的烷基优选为C1-C20烷基，特别是低级烷基，通常为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，它可以是未取代的或者特别被如下基团取代卤素，例如氟、氯、溴或碘；C6-C14芳基，例如苯基或萘基；羟基；醚化的羟基，例如低级烷氧基、苯基-低级烷氧基或苯氧基；酯化的羟基，例如低级烷酰基氧基或苯甲酰氧基；氨基；单或二取代的氨基，例如低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、苯基-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N，N-二-(苯基-低级烷基)氨基；氰基；巯基；取代的巯基，例如低级烷硫基；羧基；酯化的羧基，例如低级烷氧羰基；氨甲酰基；N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基，例如N-低级烷基氨甲酰基或N，N-二-低级烷基氨甲酰基；磺基；取代的磺基，例如低级链烷磺酰基或低级烷氧磺酰基；氨基磺酰基或N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基，例如N-低级烷基氨基磺酰基或N，N-二-低级烷基氨基磺酰基。卤素优选为氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。醚化的羟基特别是低级烷氧基、C6-C14芳氧基如苯氧基，或者C6-C14芳基-低级烷氧基如苄氧基。酯化的羟基优选为低级烷酰基氧基或C6-C14芳基羰氧基，例如苯甲酰氧基。单或二取代的氨基特别是被低级烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基-低级烷基、低级烷酰基或C6-C12芳基羰基单取代或二取代的氨基。取代的巯基特别是低级烷硫基、C6-C14芳硫基、C6-C14芳基-低级烷硫基、低级烷酰基硫基或C6-C14芳基-低级烷酰基硫基。酯化的羧基特别是低级烷氧羰基、C6-C14芳基-低级烷氧羰基或C6-C14芳氧羰基。N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基特别是被低级烷基、C6-C14芳基或C6-C14芳基-低级烷基N-单取代或N，N-二取代的氨甲酰基。取代的磺酰基特别是C6-C14芳基磺酰基如甲苯磺酰基、C6-C14芳基-低级链烷磺酰基或低级链烷磺酰基。N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基特别是被低级烷基、C6-C14芳基或C6-C14芳基-低级烷基N-单取代或N，N-二取代的氨基磺酰基。C6-C14芳基为环系中含有6至14个碳原子的芳基，例如苯基、萘基、芴基或茚基，它可以是未取代的或特别被如下基团取代卤素(例如氟、氯、溴或碘)、苯基或萘基、羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、苯氧基、低级烷酰基氧基、苯甲酰氧基、氨基、低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、苯基-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N，N-二-(苯基-低级烷基)氨基、氰基、巯基、低级烷硫基、羧基、低级烷氧羰基、氨甲酰基、N-低级烷基氨甲酰基、N，N-二-低级烷基氨甲酰基、磺基、低级链烷磺酰基、低级烷氧磺酰基、氨基磺酰基、N-低级烷基氨基磺酰基或N，N-二-低级烷基氨基磺酰基。下标n和m各自优选为1、2或特别是0。通常，特别优选其中n和m各自为0的式I化合物。含有最多29个碳原子的脂肪族烃基团R3、R4、R8或R10(可以被非环状取代基取代，优选具有最多18个、特别是最多12个、通常不多于7个碳原子)可以是饱和或不饱和的，并且特别是未取代或者被非环状取代基取代的直链或支链的低级烷基、低级链烯基、低级链二烯基或低级炔基。低级烷基例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基以及正戊基、异戊基、正己基、异己基和正庚基；低级链烯基例如为烯丙基、丙烯基、异丙烯基、2-或3-甲代烯丙基和2-或3-丁烯基；低级链二烯基例如为1-戊-2，4-二烯；低级炔基例如为炔丙基或2-丁炔基。在相应的不饱和基团中，双键特别位于比自由价的α-位高的位置。取代基特别是下文被定义为Ro的取代基的酰基，优选游离或酯化的羧基(例如羧基或低级烷氧羰基)，氰基或二-低级烷基氨基。含有最多29个碳原子的碳环或碳环-脂肪族基团R3、R4、R8或R10各自特别是芳香族、脂环族、脂环族-脂肪族或芳香族-脂肪族基团，它们以未取代的形式存在或者被下文定义为Ro的取代基的基团取代。芳香族基团(芳基)R3或R4最特别是苯基、萘基如1-或2-萘基、联苯基如特别是4-联苯基、蒽基、芴基和薁基以及它们的含有一个或多个饱和环的芳香族类似物(以未取代的形式存在或被下文被定义为Ro的取代基的基团取代)。优选的芳香族-脂肪族基团本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ａ）至（Ｄ）的星孢素衍生物且如果存在至少一个成盐基团的话、或其盐或其氢化衍生物在制备用于治愈、缓和或预防性治疗变应性鼻炎、变应性皮炎、药物变态反应或食物变态反应、血管神经性水肿、荨麻疹、婴儿猝死综合征、支气管肺曲霉病、多发性硬化症或肥大细胞病的药物组合物中的用途，＊＊＊其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］相互独立地为未取代或取代的烷基、氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、酯化的羧基、氨甲酰基、Ｎ－单－或Ｎ，Ｎ －二－取代的氨甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或者Ｎ－单－或Ｎ，Ｎ－二－取代的氨基磺酰基；ｎ和ｍ相互独立地为从０且包括０至４且包括４的数；Ｒ↓［５］为氢，各自含有最多２９个碳原子的脂肪族、碳环或碳环－脂肪族基团，各自含 有最多２０个碳原子且各自含有最多９个杂原子的杂环或杂环－脂肪族基团，或者含有最多３０个碳原子的酰基；Ｘ表示２个氢原子；１个氢原子和羟基；Ｏ；或者氢和低级烷氧基；Ｑ和Ｑ′独立地为可药用的有机骨架或氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟 基、氨基、单或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、酯化的羧基、氨甲酰基、Ｎ－单－或Ｎ，Ｎ－二－取代的氨甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或者Ｎ－单－或Ｎ，Ｎ－二－取代的氨基磺酰基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-6-18 60/479,5751.式(A)至(D)的星孢素衍生物且如果存在至少一个成盐基团的话、或其盐或其氢化衍生物在制备用于治愈、缓和或预防性治疗变应性鼻炎、变应性皮炎、药物变态反应或食物变态反应、血管神经性水肿、荨麻疹、婴儿猝死综合征、支气管肺曲霉病、多发性硬化症或肥大细胞病的药物组合物中的用途， 或 或 或 其中R1和R2相互独立地为未取代或取代的烷基、氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、酯化的羧基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或者N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基；n和m相互独立地为从0且包括0至4且包括4的数；R5为氢，各自含有最多29个碳原子的脂肪族、碳环或碳环-脂肪族基团，各自含有最多20个碳原子且各自含有最多9个杂原子的杂环或杂环-脂肪族基团，或者含有最多30个碳原子的酰基；X表示2个氢原子；1个氢原子和羟基；O；或者氢和低级烷氧基；Q和Q′独立地为可药用的有机骨架或氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、酯化的羧基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或者N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基。2.选自式(I)至(VI)化合物的星孢素衍生物且如果存在至少一个成盐基团的话、或其盐在制备用于治愈、缓和或预防性治疗变应性鼻炎、变应性皮炎、药物变态反应或食物变态反应、血管神经性水肿、荨麻疹、婴儿猝死综合征、支气管肺曲霉病、多发性硬化症或肥大细胞病的药物组合物中的用途， 或 或 或 或 或 其中R1和R2相互独立地为未取代或取代的烷基、氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、酯化的羧基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或者N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基；n和m相互独立地为从0且包括0至4且包括4的数；n′和m′相互独立地为从1且包括1至4且包括4的数；R3、R4、R8和R10相互独立地为氢、各自含有最多29个碳原子的脂肪族、碳环或碳环-脂肪族基团、各自含有最多20个碳原子且各自含有最多9个杂原子的杂环或杂环-脂肪族基团、含有最多30个碳原子的酰基，其中R4也可以不存在；或者R3为含有最多30个碳原子的酰基且R4不为酰基；如果R4不存在，则p为0，或者如果R3和R4均存在且各自为上述基团之一，则p为1；R5为氢，各自含有最多29个碳原子的脂肪族、碳环或碳环-脂肪族基团，各自含有最多20个碳原子且各自含有最多9个杂原子的杂环或杂环-脂肪族基团，或者含有最多30个碳原子的酰基；R7、R6和R9为酰基或-(低级烷基)-酰基、未取代或取代的烷基、氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、羰基、羰基二氧基、酯化的羧基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或者N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基；X表示2个氢原子；1个氢原子和羟基；O；或者氢和低级烷氧基；Z表示氢或低级烷基；并且环A中以波形线表征的两条键不存在并且被4个氢原子替换，环B中的两条波形线分别与各自的平行键一起表示双键；或者，环B中以波形线表征的两条键不存在并且被总共4个氢原子替换，环A中的两条波形线分别与各自的平行键一起表示双键；或者，环A和环B中所有的4条波形键均不存在并且被总共8个氢原子替换。3.式I星孢素衍生物且如果存在至少一个成盐基团的话、或其盐在制备用于治愈、缓和或预防性治疗变应性鼻炎、变应性皮炎、药物变态反应或食物变态反应、血管神经性水肿、荨麻疹、婴儿猝死综合征、支气管肺曲霉病、多发性硬化症或肥大细胞病的药物组合物中的用途， 其中m和n各自为0；R3和R4相互独立地为氢，低级烷基，它是未取代的或者被相互独立地选自羧基、低级烷氧羰基和氰基的基团单或二取代、特别是单取代；或者R4为氢或-CH3，且R3为具有亚式Ro-CO的酰基，其中Ro为低级烷基；氨基-低级烷基，其中氨基以未被保护的形式存在或者被低级烷氧羰基保护；四氢吡喃氧基-低级烷基；苯基；咪唑基-低级烷氧基苯基；羧基苯基；低级烷氧羰基苯基；卤素-低级烷基苯基；咪唑-1-基苯基；吡咯烷子基-低级烷基苯基；哌嗪子基-低级烷基苯基；(4-低级烷基哌嗪子基甲基)苯基；吗啉代基-低级烷基苯基；哌嗪子基羰基苯基；或(4-低级烷基哌嗪子基)苯基；或者为具有亚式Ro-O-CO-的酰基，其中Ro为低级烷基；或者为具有亚式RoHN-C(＝W)-的酰基，其中W为氧且Ro具有以下含义吗啉代基-低级烷基、苯基、低级烷氧基苯基、羧基苯基或低级烷氧羰基苯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：S库特，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]