用于治疗变应性疾病的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及用于治疗变应性鼻炎、哮喘和相关疾病的组合物。在实施方案中，所述组合物包含以组合形式存在的治疗有效量的至少一种神经激肽拮抗剂和治疗有效量的至少一种５－脂氧合酶抑制剂。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术一般涉及用于治疗变应性鼻炎和其它的呼吸疾病的组合物和方法。它特别公开包括(i)神经激肽受体拮抗剂与白三烯受体拮抗剂的组合，和(ii)神经激肽受体拮抗剂与5-脂氧合酶抑制剂的组合的组合物，以及使用这样的组合物治疗以上提到的疾病的方法。花生四烯酸的5-脂氧合酶代谢(“5-LO”)途径的产物，尤其是白三烯，能够在哮喘的炎性过程中介导支气管收缩、粘膜分泌、呼吸道粘膜水肿、细胞趋化性和迁移到支气管中。因此，抑制5-LO应有助于治愈、减轻或预防这样的疾病。相似地，白三烯(“LK”)拮抗剂在治疗与呼吸道疾病有关的多种症状例如季节性变应性鼻炎、全年性变应性鼻炎、感冒、窦炎和与变应性哮喘有关的伴发症状中起作用。这样疾病的症状可包括打喷嚏、搔痒流鼻涕的鼻子、鼻充血、眼睛充血、流泪、耳朵或腭搔痒、和与后鼻滴注症状有关的咳嗽。在R. Robertson，Prostaglandins，31，395(1986)中可发现白三烯受体的讨论，并在J.Musser等，Agents and Actions，18，332(1986)，J.Piwinski等，Annual Reports in Medicinal Chemistry，22，73-76(1987)，和R.Bell等，Annual Reports in Medicinal Chemistry，32，91(1997)中，可发现白三烯拮抗剂的讨论。增强神经激肽拮抗剂的效力以通过干扰5-LO和白三烯受体的活性来改善它们的全部效力，以及减轻或预防以上提到的疾病是迫切需要的。每单位剂型的本专利技术组合物中的神经激肽拮抗剂的含量一般为大约1-1,000毫克和白三烯拮抗剂的量为大约2-500毫克。各自的量优选为大约10-500毫克和大约5-500毫克，且各自的量通常为大约50-200毫克和大约10-50毫克。本专利技术另外提供治疗和预防变应性鼻炎和其它的呼吸疾病例如哮喘、咳嗽、喘鸣等的组合物，所述组合物包含以组合形式存在的治疗有效量的至少一种神经激肽拮抗剂和治疗有效量的至少一种5-LO抑制剂。可由药学上可接受的衍生物例如盐、酯等替换一种或多种化合物。另外，组合物可包含药学上可接受的载体、减充血剂、咳嗽抑制剂、祛痰药或它们的混合物。本专利技术还提供对需要这样治疗的哺乳类有机体治疗哮喘、慢性阻塞性肺病(“COPD”)和变应性疾病、打喷嚏、搔痒流鼻涕的鼻子、鼻充血、眼睛充血、流泪、耳朵或腭搔痒、窦炎和与后鼻滴注症状有关的咳嗽的方法，该方法包含给予以上描述的药用组合物。专利技术详述在一个实施方案中，本专利技术公开用于治疗和预防变应性鼻炎、哮喘和相关疾病的药用组合物。所述组合物包含以组合形式存在的治疗有效量的至少一种神经激肽拮抗剂和治疗有效量的至少一种白三烯拮抗剂。可由药学上可接受的衍生物例如盐、酯等替换一种或多种拮抗剂。目前已知的几种神经激肽拮抗剂在本专利技术实践中是有用的。这些有用的神经激肽拮抗剂的非限制性实例包括例如属于肟类、腙类、哌啶、哌嗪、芳基烷基胺类、腙类、硝基烷类、酰胺类、异噁唑啉、喹啉、异喹啉、氮杂降冰片烷类(azanorbornane)、1，5-二氮杂萘、苯并二氮杂等的那些化合物类型。在本专利申请中先前引用的U.S.专利中，许多已被公开。优选NK拮抗剂为在以上提及的U.S.专利5,798,359、5,795,894、5,789,422、5,783,579、5,719,156、5,696,267、5,691,362、5,688,960、5,654,316中公开的那些拮抗剂。一些如此公开的化合物的通式为 其中Z为 或 其中B为OR2、NR6COR2、CONR6R7或NR2CONR6R7，m＝0或1，P为R5-芳基、或R5-杂芳基；和Y为H、CR2R3CO2R6、CR2R3CONR6R7或CR2R3NR6COR2；a＝b＝0，1或2；Q具有如以上P的相同定义，条件是P和Q可为相同的或不同的；A为＝N-OR1、＝N-NR2R3或＝CR1R2；X为-O-、-NR6-、-N(R6)CO-或-CO-NR6-；T为R4-芳基、R4-杂芳基、R4-环烷基或R2-桥环烷基；R1为H、C1-C6烷基或其中n＝1-6的(CH2)n-G，G为H、R4-芳基、R4-杂芳基、COR6、CO2R6、CONR6R7、CN、OCOR6、SO3R2、C(＝NOR2)NR6R7、C(＝NR2)NR6R7，条件是当n≠1时，G能另外为OR6、NR6R7或NR6(CO)R7；R2和R3独立为H或C1-C6烷基；R4和R5独立为1、2或3个独立选自OR2、OC(O)R2、OC(O)NR6R7、C1-C6烷基、H、卤素、CF3、C2F5或OCF3的取代基；和R6和R7独立选自H或C1-C6烷基，条件是当R6和R7为NR6R7的一部分时，那么所述NR6R7可形成C5-C6环的部分，其中0-2个环原子选自-O-、-S-和-NR2-，另外条件是所述C5-C6环可在具有所述选自氢、卤素、-OR6和-COOR6的取代基的所述环上含有取代基。特别优选的神经激肽拮抗剂为在以上提到的U.S.专利中公开的那些拮抗剂，且属于以下通式和它们的立体异构体。 更特别优选的为具有以下通式的立体异构体 其中R为H、CH2CONH2、CH2CONHMe、CH2CONMe2或 用于本专利技术实践中的白三烯拮抗剂的作为例证的非限制性实例包括孟鲁司特(来自默克公司)、普仑司特(来自Ono制药有限公司；CAS登记号103177-37-3)、扎鲁司特(来自泽尼卡制药公司；CAS登记号107753-78-6)、CP-195494(来自辉瑞公司)等。孟鲁司特的技术名称为-1-苯基]-3-丙基硫代]甲基环丙乙酸。普仑司特的技术名称为N--4-(4-苯基丁氧基)-苯甲酰胺。在EP-00199543中公开的扎鲁司特的技术名称为氨基]羰基]苯基]甲基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸环戊酯。特别有用的白三烯拮抗剂为孟鲁司特。孟鲁司特为白三烯D4拮抗剂，它能拮抗半胱氨酰基白三烯的受体。在EP480,717中描述该化合物。优选药学上可接受的孟鲁司特盐为单钠盐，也称作孟鲁司特钠(CAS登记号151767-02-1)。在另一个实施方案中，本专利技术公开在治疗和预防变应性鼻炎、哮喘和相关疾病中是有用的其它的药用组合物。所述组合物包含以组合形式存在的治疗有效量的至少一种神经激肽拮抗剂和治疗有效量的至少一种5-脂氧合酶抑制剂。可由药学上可接受的衍生物例如盐、酯等替换一种或多种化合物。有用的神经激肽拮抗剂的非限制性实例为在以上引用的U.S.专利中公开的那些拮抗剂，包括例如，其中R为H、CH2CONH2、CH2CONHMe、CH2CONMe2或下式的化合物。 有用的5-LO抑制剂包括例如齐留通(来自艾博特实验室，CAS登记号111406-87-2)和Atreluton(来自艾博特实验室，CAS登记号154355-76-7)。齐留通的技术名称为N-(1-苯并噻吩-2-基乙基)-N-羟基-脲。Atreluton的技术名称为N--2-噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲。也在另一个实施方案中，本专利技术公开在需要这样治疗的哺乳类有机体中治疗哮喘、变应性鼻炎和其它的变应性疾病、打喷嚏、搔痒流鼻涕的本文档来自技高网...

【技术保护点】
药用组合物，其包含以组合形式存在的治疗有效量的至少一种神经激肽拮抗剂或它们的药学上可接受的衍生物和治疗有效量的至少一种白三烯拮抗剂或它们的药学上可接受的衍生物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：NY施，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]