公开了采用三环化合物局部治疗眼、耳或鼻的变应性疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
专利
本专利技术涉及用于治疗变应性疾病的局部用制剂。更具体而言，本专利技术涉及某些三环化合物用于治疗眼、耳或鼻的变应性疾病的局部用途。相关领域描述如美国专利US 4,871,865和4,923,892(均转让给Burroughs WellcomeCo.(“Burroughs Wellcome专利”)中所教导的，多塞平的某些羧酸衍生物，包括11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢二苯并氧杂-2-甲酸和11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢二苯并氧杂-2(E)-丙烯酸，具有抗组胺和抗哮喘活性两者。这两篇专利将多塞平的羧酸衍生物分类为具有抗组胺作用的肥大细胞稳定剂，因为相信它们抑制自身活性物质(即组胺、5-羟色胺等)从肥大细胞中的释放以及直接抑制组胺对靶组织的作用。BurroughsWellcome专利教导了多种含有多塞平的羧酸衍生物的药物制剂；这两篇专利中的实施例8(I)公开了眼用溶液制剂。美国专利US 5,116,863公开了如下内容某些二苯并氧杂-2-乙酸)， 具有抗变应性和抗炎性活性。Kyowa专利教导的用于多塞平乙酸衍生物的药物形式包含宽范围的可接受的载体；然而，仅仅提及口服和注射给药的形式。在变应性眼病如变应性结膜炎的治疗中，这样的给药方法需要大剂量的药物。美国专利US 5,461,805公开了11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢二苯并氧杂-2-乙酸及其盐可用于变应性眼病的局部治疗。所需要的是适于局部眼用、耳用或鼻用的同时具有抗组胺和肥大细胞稳定活性的其它化合物。专利技术概述本专利技术提供了治疗变应性疾病的方法，其特征在于给眼、耳或鼻局部施用含有治疗有效量的式I、II或III三环化合物或其可药用盐的制剂。式I、II和III化合物具有抗组胺活性和肥大细胞稳定活性两者。在优选的实施方案中，本专利技术的化合物用于治疗选自变应性结膜炎、春季结膜炎、春季角膜结膜炎和巨乳头状结膜炎的变应性眼病。专利技术详述可用于本专利技术的方法的三环化合物以式I、II和III定义 其中Y、Y2＝CH；X＝-CH2-O-；Z＝-CH＝CH-；R1、R2＝Cl、Br、F、CF3、C1-6烷基、C1-6烷基O-；A＝C、CH、N；条件是，当A＝CH或N时，则B＝CH2-CH2-CH2-Y3，当A＝C时，则B＝CH-CH2CH2-Y3或 R3＝C1-4烷基；Y3＝NR4R5或 R4、R5＝H、C1-4烷基；D＝X1-(CH2)n-X2；X1＝直键；n＝1-6；X2＝NHC(O)R3、NHS(O)2R3、OC(O)NR6R7、NHC(O)NR6R7；且R6、R7＝H、C1-4烷基； 其中Y、Y2＝CH、N；X＝-CH2-CH2-、-CH＝CH-、CH2-S-、Δ；Z＝-CH-CH-、-S-；R1、R2＝Cl、Br、F、CF3、C1-6烷基、C1-6烷基O-；A＝C、CH、N；条件是，当A＝CH或N时，则B＝CH2-CH2-CH2-Y3；当A＝C时，则B＝CH-CH2CH2-Y3或 R3＝C1-4烷基；Y3＝NR4R5或 R4、R5＝H、C1-4烷基；Y＝X1-(CH2)n-X2；X1＝O、直键；n＝1-6，条件是当X1为O时，则n＝2-6；X2＝H、OH、OR3、OC(O)R3、NHC(O)R3、NHS(O)2R3、OC(O)NR6R7、NHC(O)NR6R7、C(O)NR8R9；R6、R7＝H、C1-4烷基；R8、R9＝H、C1-4烷基、OH、OCH3，条件是R8和R9中仅一个可为OH或OCH3； 其中Y、Y2＝CH、N，条件是Y和Y2中至少一个为N；X＝CH2-O；Z＝-CH-CH-、-S-；R1、R2＝Cl、Br、F、CF3、C1-6烷基、C1-6烷基O-；A＝C、CH、N；条件是当A＝N时，则B＝CH2-CH2-CH2-Y3，当A＝CH时，则B＝ R3＝C1-4烷基；Y3＝NR4R5或 R4、R5＝H、C1-4烷基；Y＝X1-(CH2)n-X2；X1＝O、直键；n＝1-6，条件是当X1为O时，n＝2-6；X2＝H、OH、OR3、OC(O)R3、NHC(O)R3、NHS(O)2R3、C(O)NR6R7、OC(O)NR6R7、NHC(O)NR6R7、C(O)NR8R9；R6、R7＝H、C1-4烷基；且R8、R9＝H、C1-4烷基、OH、OCH3，条件是R8和R9中仅一个可为OH或OCH3。根据本专利技术的方法，将式I、II或III化合物或其可药用盐局部施用于眼。式I、II和III化合物的可药用盐的实例包括但不限于与无机酸形成的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐和磷酸盐；与有机酸形成的盐，例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐；碱金属盐，例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如镁盐和钙盐；金属盐，例如铝盐和锌盐；有机胺加成盐，例如三乙胺加成盐(还称为氨丁三醇)、吗啉加成盐和哌啶加成盐。可以看出，式(I)-(III)化合物可含有一个或多个手性中心。本专利技术包括所有的对映异构体、非对映异构体及它们的混合物。在上述定义中，取代基中的碳原子总数以前缀Ci-Cj表示，其中数字i和j定义碳原子数；该定义包括直链、支链和环状的烷基或(环状烷基)烷基。上述结构式中所确定的取代基当引入所示结构单元时可以单独或者多次存在。提供下述实施例来解释说明本专利技术的不同方面和实施方案。这些实施例不意欲以任何方式限制所公开的专利技术。在实施例中使用下列缩写DCE二氯乙烷；DCM二氯甲烷；EDCl1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐；EtOAc乙酸乙酯；HOBT羟基苯并三唑水合物；MeOH甲醇；THF-四氢呋喃。实施例1(S)-2-{11--6，11-二氢-二苯并氧杂-2-基}-N-四氢呋喃-2-基甲基)乙酰胺富马酸盐通过多步反应序列制得(S)-2-{11--6，11-二氢-二苯并氧杂-2-基}-N-四氢呋喃-2-基甲基)乙酰胺富马酸盐。{11--6，11-二氢-二苯并氧杂-2-基}-乙酸甲酯将盐酸奥洛他定(0.25g，0.67mmol)溶于甲醇(10ml)中，于23℃用过量乙酰氯(0.2g，2.5mmol)处理。将溶液搅拌2小时，然后倒入稀NaHCO3水溶液(50ml)中，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗品经快速硅胶色谱法纯化，得到{11--6，11-二氢-二苯并氧杂-2-基}-乙酸甲酯(0.22g，0.63mmol)，产率94％。质谱m/z 352+.1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.31(m，1H)，7.24(m，3H)，7.07(d，J＝2.4Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.4Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，5.71(t，J＝7.2Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.53(s，2H)，2.58(dd，J＝14.4，72Hz，2H)，2.45(t，J＝7.2Hz，2H)，2.23(s，6H).13C NMR(CDCl3，150MHz)δ172.15，154.58，145.60，139.67，133.64，132.00，130.81，129.90，129.04，127.44，127.43，126.29，125.68，123.93，119.本文档来自技高网...
【技术保护点】
治疗眼、耳或鼻的变应性疾病的方法，该方法包括给患者局部施用包含可药用载体和药物有效量的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ三环化合物或其可药用盐的组合物，＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｙ、Ｙ↑［２］＝ＣＨ；Ｘ＝－ＣＨ↓［２］－Ｏ－； Ｚ＝－ＣＨ＝ＣＨ－；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基Ｏ－；Ａ＝Ｃ、ＣＨ、Ｎ；条件是，当Ａ＝ＣＨ或Ｎ时，则Ｂ＝ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｙ↑［ ３］，当Ａ＝Ｃ时，则Ｂ＝ＣＨ－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－Ｙ↑［３］或＊＊＊；Ｒ↑［３］＝Ｃ↓［１－４］烷基；Ｙ↑［３］＝ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］或＊＊＊；Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］＝Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基； Ｄ＝Ｘ↑［１］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｘ↑［２］；Ｘ↑［１］＝直键；ｎ＝１－６；Ｘ↑［２］＝ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↑［３］、ＮＨＳ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［３］、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ↑［６ ］Ｒ↑［７］；且Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］＝Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基；＊＊＊（Ⅱ）其中：Ｙ、Ｙ↑［２］＝ＣＨ、Ｎ；Ｘ＝－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ＝ＣＨ－、ＣＨ↓［２］－Ｓ－、△；Ｚ＝－ＣＨ－ ＣＨ－、－Ｓ－；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基Ｏ－；Ａ＝Ｃ、ＣＨ、Ｎ；条件是，当Ａ＝ＣＨ或Ｎ时，则Ｂ＝ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｙ↑［３］ ；当Ａ＝Ｃ时，则Ｂ＝ＣＨ－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－Ｙ↑［３］或＊＊＊；Ｒ↑［３］＝Ｃ↓［１－４］烷基；Ｙ↑［３］＝ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］或＊＊＊；Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］＝Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基； Ｙ＝Ｘ↑［１］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｘ↑［２］；Ｘ↑［１］＝Ｏ、直键；ｎ＝１－６，条件是当Ｘ↑［１］为Ｏ时，则ｎ＝２－６；Ｘ↑［２］＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ↑［３］、ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［３］、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↑［３］、Ｎ ＨＳ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［３］、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［８］Ｒ↑［...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：MR赫勒贝格，
申请(专利权)人：爱尔康公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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