用于治疗变应性疾病的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及用于治疗变应性鼻炎、哮喘和相关疾病的药用组合物。在一个实施方案中，所述组合物包含以组合形式存在的治疗有效量的至少一种神经激肽拮抗剂、治疗有效量的至少一种Ｈ↓［３］拮抗剂和治疗有效量的至少一种Ｈ↓［１］拮抗剂。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术一般涉及用于治疗变应性鼻炎和其它的呼吸道疾病的组合物和方法。它特别公开包括神经激肽受体拮抗剂与组胺受体拮抗剂的联合的组合物，和用这样的组合物治疗以上提到的疾病的方法。H3受体的发现是最新的现象。H3受体极丰富地分布在CNS中，较少的量分布在外周组织中。不仅在CNS中且也在外周组织中，H3受体被认为对多种生理过程是重要的一般神经调节机制。在J.G.Phillips等，Annual Reports加Medicinal Chemistry，J.Bristol编辑33，31-40(1998)中能够发现H3受体和它的拮抗剂的讨论。例如在WO96-06094(Marion Merrell Dow，1996)中公开拮抗NK1和H1受体的化合物。例如在1997年8月14日提交的待审的U.S.专利申请序号08/909,319中讨论H1和H3受体双重拮抗剂。1997年12月23日提交的待审的U.S.专利申请系列60/068,638号中公开包含白三烯拮抗剂和H1受体的组合物。增强神经激肽拮抗剂的效力以改善它们的整体效力是非常合乎需要的。专利技术概述本专利技术强调以上提及的目的和其它的目的和要求，本专利技术在一个实施方案中提供治疗和预防变应性鼻炎和其它的呼吸道疾病例如哮喘、咳嗽、喘鸣等的组合物。本专利技术组合物包括(ⅰ)治疗有效量的至少一种神经激肽拮抗剂；(ⅱ)治疗有效量的至少一种H3拮抗剂和(ⅲ)治疗有效量的至少一种H1拮抗剂。如果如此要求，可由药学上可接受的衍生物例如盐、酯等替换一种或多种拮抗剂。所述组合物可任选另外包含药学上可接受的载体、减充血剂(例如伪麻黄碱)、咳嗽抑制剂(例如右美沙芬)、祛痰药(例如愈创甘油醚)、镇痛药(例如阿司匹林、布洛芬和对乙酰氨基酚)或它们的混合物。本专利技术组合物中的神经激肽拮抗剂的含量一般为大约1-1,000毫克，优选为大约10-500毫克，且典型为大约50-200毫克。H3拮抗剂的量一般为大约1-1,000毫克，优选为大约1-500毫克，且典型为大约1-50毫克。H1拮抗剂的量一般为大约1-200毫克，优选为大约1-100毫克，且典型为大约2-10毫克。本专利技术另外对需要这样治疗的哺乳动物有机体提供治疗哮喘和变应性疾病、打喷嚏、搔痒流鼻涕的鼻子、鼻充血、眼睛充血、流泪、耳朵或腭瘙痒、窦炎、和与后鼻滴注症状有关的咳嗽的方法，方法包含给予以上描述的药用组合物。专利技术详细描述在一个实施方案中，本专利技术公开用于治疗和预防变应性鼻炎、哮喘和相关疾病的药用组合物。所述组合物包含以组合形式存在的治疗有效量的至少一种神经激肽拮抗剂、治疗有效量的至少一种H3拮抗剂和治疗有效量的至少一种H1拮抗剂。可由药学上可接受的衍生物例如盐(如盐酸盐)、酯等替换一种或多种拮抗剂。目前已知的几种神经激肽拮抗剂在本专利技术实践中是有用的。这些有用的神经激肽拮抗剂的非限制性实例包括例如属于肟类、腙类、哌啶类、哌嗪类、芳基烷基胺类、腙类、硝基烷类、酰胺类、异噁唑啉类、喹啉类、异喹啉类、氮杂降冰片烷类、1，5-二氮杂萘类、苯并二氮杂类等那些化合物类型。在本专利申请中先前引用的U.S.专利中，许多已被公开。优选NK拮抗剂为在以上提及的U.S.专利5,798,359、5,795,894、5,789,422、5,783,579、5,719,156、5,696,267、5,691,362、5,688,960、5,654,316中公开的那些拮抗剂。一些如此公开的化合物的通式为 其中Z为 其中B为OR2、NR6COR2、CONR6R7或NR2CONR6R7，m＝0或1，P为R5-芳基、或R5-杂芳基；和Y为H、CR2R3CO2R6、CR2R3CONR6R7或CR2R3NR6COR2；a＝b＝0，1或2；Q具有如以上P的相同定义，条件是P和Q可为相同的或不同的；A为＝N-OR1、＝N-NR2R3或＝CR1R2；X为-O-、-NR6-、-N(R6)CO-或-CO-NR6T为R4-芳基、R4-杂芳基、R4-环烷基或R2-桥环烷基；R1为H、C1-C6烷基或其中n＝1-6的(CH2)n-G，G为H、R4-芳基、R4-杂芳基、COR6、CO2R6、CONR6R7、CN、OCOR6、SO3R2、C(＝NOR2)NR6R7、C(＝NR2)NR6R7，条件是当n≠1时，G能另外为OR6、NR6R7或NR6(CO)R7；R2和R3独立为H或C1-C6烷基；R4和R5独立为1、2或3个独立选自OR2、OC(O)R2、OC(O)NR6R7、C1-C6烷基、H、卤素、CF3、C2F5或OCF3的取代基；和R6和R7独立选自H或C1-C6烷基，条件是当R6和R7为NR6R7的一部分时，那么所述NR6R7可形成C5-C6环的部分，其中0-2个环原子选自-O-、-S-和-NR2-，另外条件是所述C5-C6环可在具有所述选自氢、卤素、-OR6和-COOR6的取代基的所述环上含有取代基。特别优选的神经激肽拮抗剂为在以上提到的U.S.专利中公开的且属于以下通式和它们的立体异构体的那些拮抗剂。 更特别优选的为具有以下通式的立体异构体 其中R为H、CH2CONH2、CH2CONHMe、CH2CONMe2或 目前已知的H3受体拮抗剂不易于进行化学分类。在本专利技术实践中有用的作为例子的H3受体拮抗剂包括(不加限制)thioperamide(技术名称N-环己基-4-(1H-咪唑-4-基)-1-哌啶碳硫代酰胺(carbothioamide)，CAS登记号106243-16-7)、英普咪定(技术名称N--N’-硫代]乙基]胍，CAS登记号65573-02-6)、布立马胺(技术名称N--N’-甲基硫脲，CAS登记号55720-27-9)、clobenpropit(技术名称carbamimidothioic酸的-3-(1H-咪唑-4-基)丙基酯，CAS登记号145231-45-4)、impentamine、咪芬替丁、S-索普咪定(技术名称N--N’-硫代]乙基]胍，CAS登记号99616-14-5)、R-索普咪定(CAS登记号79313-75-0)、SKF-91486(技术名称硫代]-5-硝基吡啶，CAS登记号152030-16-5)、1H-咪唑-4-戊胺(CAS登记号34973-91-6)、氯氮平(技术名称8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并二氮杂，CAS登记号54241-01-9)和化合物N-(3，5-二氯苯基)-N’-苯基]甲基]脲，且其结构显示如下 作为H3拮抗剂的某些苯甲脒和苄脒(benzylamidines)类已由R.Aslanian等，Bioorganic & Medicinal Chemistry，8，2263-2268(1998)描述。通过已知方法测定在H3受体上的活性，能够易于评价其它的化合物，包括例如豚鼠脑膜试验和豚鼠神经元回肠收缩试验，两种试验在U.S.专利5,352,707中描述。另一个有用的试验使用大鼠脑膜并由West等在“两种H3-组胺受体亚型的鉴定”，Molecular Pharmacology，33，610-613(1990)中描述。已知多种化学物质具有组胺H1受体拮抗活性。许多这样的化合物能够被广泛分类为乙醇胺类、乙二胺类、本文档来自技高网...

【技术保护点】
药用组合物，其包含以组合形式存在的治疗有效量的至少一种神经激肽拮抗剂或它们的药学上可接受的衍生物、治疗有效量的至少一种Ｈ↓［３］拮抗剂或它们的药学上可接受的衍生物和治疗有效量的至少一种Ｈ↓［１］拮抗剂或它们的药学上可接受的衍生物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RG阿斯拉尼安，JJ皮温斯基，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]