通式（１）的化合物： ＊＊＊ （１） 其中： Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］可以相同或不同并且独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↑［１］、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ↑［１］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１］Ｒ↑［１］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－Ｒ↑［１］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－ＮＲ↑［１］Ｒ↑［１］、硝基、－ＯＨ、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、卤素、－ＯＲ↑［１］、－ＳＲ↑［１］、保护基或当两个Ｒ↑［２］取代基彼此为邻位时，可以连接形成饱和或不饱和的环，其可以任选地包含不超过２个选自Ｏ、ＮＲ↑［１］或Ｓ的杂原子； 其中Ｐ表示氧或硫； 其中ｎ表示０－４； Ａｒ是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂环或取代的或未取代的杂芳基环； Ｘ是氧、Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］或ＮＲ↑［５］； Ｒ↑［５］表示氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↑［１］、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ↑［１］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１］Ｒ↑［１］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－Ｒ↑［１］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－ＮＲ↑［１］Ｒ↑［１］、硝基、－ＯＨ、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、卤素、－ＯＲ↑［２］、－ＳＲ↑［２］和保护基； 其中ｍ是０、１或２； Ｙ是－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［４］、－ＮＲ↑［４］ＳＯ↓［２］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［４］或－ＮＲ↑［４］Ｃ（Ｏ）； Ｒ↑［４］是氢、取代的或未取代的烷基、羟基、－ＯＲ↑［１］、－ＣＯＯＲ↑［１］、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环； 和其类似物、其互变异构体、其区域异构体、其立体异构体、其对映体、其非对映体、其多晶型物、其可药用的盐、其Ｎ－氧化物、其可药用的溶剂合物以及包含其或其可药用盐的药物组合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的三环化合物、其类似物、其互变异构体、其区域异构体(regioisomer)、其立体异构体、其对映体、其非对映体、其多晶型物、其可药用的盐、其N-氧化物、其可药用的溶剂合物以及包含其的药物组合物。更具体而言，本专利技术涉及式(1A)的新的4型磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂、其类似物、其互变异构体、其对映体、其非对映体、其区域异构体、其立体异构体、其多晶型物、其可药用的盐、其N-氧化物、其可药用的溶剂合物以及包含其的药物组合物。通式(IA)的新的三环化合物 其中R1、R2和R3可以相同或不同并且独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基(cycloalkylakyl)、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、硝基、-OH、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、卤素、-OR1、-SR1、保护基或当两个R2取代基彼此为邻位时，可以连接形成饱和或不饱和的环，其可以任选地包含不超过2个选自O、NR1或S的杂原子；其中P表示氧或硫；其中n表示0-4；Ar是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂环或取代的或未取代的杂芳基环；优选地，Ar是任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的嘧啶、任选取代的选自4-吡啶基、3-吡啶基和2-吡啶基的吡啶基或任选取代的选自4-吡啶基-N-氧化物、3-吡啶基-N-氧化物和2-吡啶基-N-氧化物的吡啶基-N-氧化物，其中任选的取代基(一个或多个)可以相同或不同并且独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟烷基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的烷氧基羰基、取代的或未取代的烷基羰基、取代的或未取代的烷基羰基氧基、取代的或未取代的氨基或单或二取代的或未取代的烷基氨基；X是氧、S(O)m或NR5；R5表示氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、硝基、-OH、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、卤素、-OR1、-SR1和保护基；其中m是0、1或2；Y是-C(O)NR4、-NR4SO2、-SO2NR4或-NR4C(O)；R4是氢、取代的或未取代的烷基、羟基、-OR1、-COOR1、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环；和其类似物、其互变异构体、其区域异构体、其立体异构体、其对映体、其非对映体、其多晶型物、其可药用的盐、其N-氧化物、其可药用的溶剂合物以及包含其或其可药用盐的药物组合物。更特别地，本专利技术提供了式(1)的化合物 其中R1、R2和R3可以相同或不同并且独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、硝基、-OH、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、卤素、-OR1、-SR1、保护基或当两个R2取代基彼此为邻位时，可以连接形成饱和或不饱和的环，其可以任选地包含不超过2个选自O、NR1或S的杂原子；其中P表示氧或硫；其中n表示0-4；Ar是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂环或取代的或未取代的杂芳基环；优选地，Ar是任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的嘧啶、任选取代的选自4-吡啶基、3-吡啶基和2-吡啶基的吡啶基或任选取代的选自4-吡啶基-N-氧化物、3-吡啶基-N-氧化物和2-吡啶基-N-氧化物的吡啶基-N-氧化物，其中任选的取代基(一个或多个)可以相同或不同并且独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟烷基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的烷氧基羰基、取代的或未取代的烷基羰基、取代的或未取代的烷基羰基氧基、取代的或未取代的氨基或单或二取代的或未取代的烷基氨基；X是氧、S(O)m或NR5；R5表示氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、硝基、-OH、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、卤素、-OR1、-SR1和保护基；其中m是0、1或2；Y是-C(O)NR4、-NR4SO2、-SO2NR4或-NR4C(O)；R4是氢、取代的或未取代的烷基、羟基、-OR1、-COOR1、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环；和其类似物、其互变异构体、其区域异构体、其立体异构体、其对映体、其非对映体、其多晶型物、其可药用的盐、其N-氧化物、其可药用的溶剂合物以及包含其或其可药用盐的药物组合物。本专利技术还涉及制备上述的以上所定义的式1的新杂环化合物的方法。更特别地，通式(1)的化合物下调或抑制TNF-α的产生，因为它们是PDE4抑制剂，因此可用于治疗各种变应性和炎性疾病，包括哮喘、慢性支气管炎、特应性`皮炎、荨麻疹、变应性鼻炎、过敏性结膜炎、春季结膜炎、嗜酸细胞肉芽肿、银屑病、类风湿性关节炎、败血症性休克、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、心肌的再灌注损伤和脑的再灌注损伤、慢性肾小球肾炎、肉毒素性休克和成人型呼吸窘迫综合征。本专利技术的化合物特别是可用于治疗哮喘。
技术介绍
气道炎症是包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)在内的许多严重肺疾病的特征。导致气道阻塞的事件包括气道壁的水肿、炎性细胞向肺的浸润、各种炎性介质的产生和粘液产生增加。哮喘患者的气道被炎性白细胞浸润，其中嗜酸性粒细胞是最显著的组分。哮喘反应的程度与肺中存在的嗜酸性粒细胞的数目相关。发现哮喘患者的肺中嗜酸性粒细胞显著积聚，但是在正常个体的肺中嗜酸性粒细胞很少积聚。它们能溶解和活化细胞并破坏组织。当被活化时，其合成并释放炎性细胞因子如IL-1、IL-3、TNF-α和炎性介质如PAF、LTD4和相关的能产生水肿和支气管-收缩的氧类物质。还已知在许多自身免疫性和炎性疾病的发病机理中涉及肿瘤坏死因子(TNF-α)。因此，对细本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：G·巴拉苏布拉马尼亚，L·A·加拉特，A·D·拉克达瓦拉，R·R·阿努普因地，
申请(专利权)人：格兰马克药品有限公司，
类型：发明
国别省市：
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