用于诊断和治疗哮喘或者其他变应性或炎性疾病的组合物和方法技术

本发明专利技术提供了用于检测或者治疗哮喘或者其他变应性或者炎性疾病的组合物和方法。一方面，本发明专利技术的方法包括抑制受哮喘或者其他变应性或者炎性疾病侵袭的组织中精氨酸代谢途径的组分的活性或者表达。在许多实施方案中，所抑制的组分是阳离子氨基酸转运蛋白、精氨酸酶或者精氨酸酶的下游组分。在许多其他实施方案中，所述组分的活性或者表达受到结合该组分的试剂的抑制。在许多其他实施方案中，所述组分的活性或者表达受到结合编码所述组分的多核苷酸的试剂的抑制。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于诊断或治疗哮喘或者其他变应性或炎性痰病的组合物和方法。背景哮喘是呼吸道的慢性炎症痰病，其特征是可逆的呼吸道阻塞的反复发作和呼吸道高反应性(AHR)。一般的临床表现包括气促、喘息、咳嗽和胸闷，其可以变成危险生命的或者致命的。尽管现有疗法集中在减轻症状性支气管痉挛和肺部炎症，但越来越了解长期呼吸道重塑在哮喘中加速的肺恶化中的作用。呼吸道重塑指许多病理学特征，包括上皮平滑肌和肌成纤维细胞增生和/或组织转化、上皮下纤维化和基质沉积。对于致命性哮喘，这些过程共同导致呼吸道最多约300％的增厚。尽管在阐明哮喘的病理生理学中已经取得了巨大进步，但是在过去20年中该疾病的流行、发病率和死亡率已经增加了。1995年，仅在美国就有接近一百八十万例急诊室就诊，466,000例住院，和5,429例死亡直接归因于哮喘。通常认为变应性哮喘由对空气传播的变应原的不适当的炎症反应引起。哮喘患者的肺表现出淋巴细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞的大量浸润。大量证据已经证明该免疫应答由表达TH2细胞因子谱(profile)的CD4+T细胞驱动。哮喘的一种鼠模型包括动物对卵清蛋白(OVA)的敏化，然后气管内递送OVA攻击。该方法在小鼠肺中产生TH2免疫反应并模拟在人类哮喘中看到的四种主要病理生理应答，包括上调的血清IgE(特应性)、嗜酸性粒细胞增多症、粘液分泌过多和AHR。嗜碱性粒细胞、肥大细胞、活化的T细胞和NK细胞表达的细胞因子IL-13在小鼠肺中针对OVA的炎症应答中起重要作用。直接肺滴注鼠IL-13引起所有四种哮喘相关的病理，并且相反地，可溶性IL-13拮抗剂(sIL-13Rα2-Fc)的存在完全阻断OVA-攻击诱导的杯形细胞粘液合成和针对乙酰胆碱的AHR。从而，IL-13介导的信号转导足够引起所有四种哮喘相关的病理生理表型并且是小鼠模型中粘液的过多分泌和诱导AHR所需的。生物活性IL-13特异结合低亲和性结合链IL-13Rα1和由IL-13Rα1与IL-4R组成的高亲和性多聚体复合体，所述IL-4R是IL-4信号转导复合体的共同组分。高亲和性复合体在多种细胞型中表达，所述细胞型包括单核细胞-巨噬细胞群体、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、内皮细胞、成纤维细胞、呼吸道平滑肌和呼吸道上皮细胞。功能受体复合体的IL-13介导的连接导致JAK1和JAK2或者Tyk-2激酶和IRS1/2蛋白的依赖磷酸化的活化。IL-13途径级联的活化触发转录激活物Stat6的募集、磷酸化和最终核转运。许多生理学研究表明肺OVA攻击不能引起主要病理学相关表型，包括Stat6-/-无效等位基因纯合的小鼠中嗜酸性粒细胞浸润、粘液分泌过多和呼吸道高反应性。最近的遗传学研究已经表明IL-13及其信号转导组分的特定人等位基因与哮喘和特应性之间连锁，表明该途径在该人类疾病中的关键作用。IL-13也结合人和小鼠中表达的其他尚未确定生物学功能的受体链IL-13Rα2。鼠IL-13Rα2以比IL-13Rα1高大约100倍的亲和力(Kd为0.5到1.2nM)结合IL-13，使得能够构建强的可溶性IL-13拮抗剂sIL-13Rα2-Fc。sIL-13Rα2-Fc已经用作多种痰病模型中的拮抗剂以阐明IL-13在血吸虫病诱导的肝脏纤维化和肉芽肿形成、肿瘤免疫监视，以及OVA-攻击哮喘模型中的作用。慢性阻塞性肺病(COPD)是总括性术语，其用于描述主要与肺气肿和慢性支气管炎相关的气流阻塞。肺气肿通过使肺内气囊衰弱和破裂导致不可逆的肺损伤。结果，肺组织的弹性丧失，导致发生呼吸道萎陷和气流阻塞。慢性支气管炎是在肺内的较小的呼吸道中开始并且逐渐发展到更大呼吸道的炎性痰病。其增加呼吸道中的粘液和支气管中的细菌感染，它们又可以阻碍气流。COPD侵袭数千万美国人并且是美国的严重健康问题。1998年的流行率调查表明3百万美国人已经诊断为肺气肿和9百万受到慢性支气管炎的侵袭。1998年COPD是美国第四位主要死亡原因，并且在1998年导致112,584例死亡。1998年COPD还占估计的668,362例出院病例。当前对哮喘和COPD的治疗包括使用支气管扩张药、皮质类固醇和白三烯抑制剂。这些治疗具有相同的治疗目标，即支气管扩张、减轻炎症，和促进咳痰。然而，许多这些治疗包括不希望的副作用和使用一段时间后失去有效性。此外，仅仅有限的治疗干预试剂可用于减小哮喘患者中发生的呼吸道重塑过程。因此，仍然需要增加对哮喘和COPD在分子水平上的了解，还需要鉴定新的治疗策略以抵抗这些复杂的痰病。专利技术概述本专利技术鉴定了与非哮喘肺组织相比在哮喘肺组织中差异表达的多种基因。所鉴定的基因包括精氨酸代谢途径的成员，如阳离子氨基酸转运蛋白2基因(CAT2)和精氨酸酶I型基因(ARG1)。这些基因是治疗哮喘或其他变应性或炎性疾病的潜在药物靶。一方面，本专利技术提供了治疗变应性或炎性痰病的方法。这些方法包括对患有变应性或炎性疾病的哺乳动物施用治疗有效量的试剂，其中所述试剂抑制所述疾病侵袭的组织中精氨酸代谢途径的组分的活性或者表达。所述受抑制的组分不是氧化氮合酶(NOS)。在许多实施方案中，受抑制的组分是精氨酸酶(例如，I型精氨酸酶)或者其下游蛋白。下游蛋白的实例包括，但不限于，鸟氨酸脱羧酶、鸟氨酸转氨酶、鸟氨酸转氨甲酰酶、亚精胺合酶和精胺合酶。在一个实例中，还可以抑制S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶，其参与多胺的生物合成。在另一实施方案中，受抑制的组分是阳离子氨基酸转运蛋白(例如，阳离子氨基酸转运蛋白2)。适用于本专利技术的变应性或者炎性痰病包括，但不限于，哮喘、呼吸道高反应性、慢性呼吸道重塑、慢性阻塞性肺病(COPD)和关节炎。与精氨酸代谢中功能障碍或者异常有关的其他疾病也可以由本专利技术治疗。在许多实施方案中，变应性或者炎性痰病为呼吸痰病。施用本专利技术的治疗剂抑制肺组织中精氨酸代谢途径组分的活性或者表达，从而改善或者消除与所述疾病有关的综合征。适于本专利技术的治疗剂包括但不限于，能够通过RNA干涉或者反义机制抑制靶组分表达的多核苷酸、与靶组分反应的抗体、靶组分的生物功能的抑制剂或者可以结合靶组分或者编码靶组分的多核苷酸(例如，mRNA或者基因组序列，包括3’或者5’非翻译的调节序列)的其他调节剂。在许多实施方案中，在转录水平、转录后水平、翻译水平或者翻译后水平抑制活性或者表达。在许多其他实施方案中，抑制剂可以使靶组分的活性或者表达与最初活性或者表达水平相比减少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或以上。在一个实施方案中，本专利技术的治疗剂编码或者含有针对CAT2、ARG1的siRNA序列，或者编码精氨酸酶的下游组分的其他基因。在另一实施方案中，治疗剂从基因治疗载体表达。在许多实例中，基因治疗载体处于组织或者细胞特异启动子的控制下。在一个实例中，启动子是肺特异的。肺特异的启动子的实例包括，但不限于，肺上皮细胞特异的表面活性剂蛋白B基因启动子和克拉拉(Clara)细胞特异的启动子CC10。在另一实例中，启动子为单核细胞或者巨噬细胞特异的。巨噬细胞特异的启动子的实例包括，但不限于，人乙酰基-LDL受体(SRA)基因的近侧启动子和Ross等人，J.Biol.Chem.，2736662-6669本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种方法，其包括对患有变应性或者炎性疾病的哺乳动物施用治疗有效量的试剂，其中所述试剂抑制受到所述疾病侵袭的组织中精氨酸代谢途径的组分的活性或者表达，且所述组分不是氧化氮合酶（ＮＯＳ）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MR鲍曼，D埃利斯，MT福莱提，A温克勒，C威廉斯，H陈，W刘，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]