星孢素衍生物的新药物用途制造技术

本申请涉及星孢素衍生物在治愈、缓和或预防性治疗变应性鼻炎、变应性皮炎、药物变态反应或食物变态反应、血管神经性水肿、荨麻疹、婴儿猝死综合征、支气管肺曲霉病、多发性硬化症或肥大细胞病中的用途；还涉及治疗恒温动物的方法，其中给患有上文提到的疾病或病症之一的恒温动物施用治疗有效剂量的星孢素衍生物化合物。

【技术实现步骤摘要】
星孢素衍生物的新药物用途的制作方法星孢素衍生物的新药物用途本专利技术涉及游离形式或可药用盐形式的星孢素衍生物(下文称为星孢 素衍生物)在制备用于治愈、緩和或预防性治疗变应性鼻炎、变应性皮炎、 药物变态反应或食物变态反应、血管神经性水肺、荨麻瘆、嬰儿猝死综合征、支气管肺曲霉病、多发性硬化症或肥大细胞病的药物组合物中的用途； 还涉及治疗恒温动物、优选是人的方法，其中给患有上文提到的疾病或病 症之一的恒温动物施用治疗有效剂量的星孢素衍生物化合物。本专利技术具体涉及式(I)至(VI)的星孢素衍生物或其盐(如果存在至少一 个成盐基团的话)在制备用于治疗FIPlLl-PDGFRa诱导的骨髓增殖性疾病 的药物组合物中的用途，其中(II)为化合物(I)的部分氢化衍生物，<formula>formula see original document page 10</formula> 其中Ri和R2相互独立地为未取代或取代的烷基、氢、闺素、羟基、醚化或 酯化的羟基、氨基、单或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、 羧基、酯化的羧基、氨曱酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨曱酰基、磺基、 取代的磺酰基、氨基磺酰基或者N-单-或N,N-二-取代的氨基磺酰基； n和m相互独立地为从0且包括0至4且包括4的数； n'和m'相互独立地为从0且包括0至4且包括4的数；R3、 R4、 R8和R^相互独立地为氢，-O-，含有最多30个碳原子的酰基，各 自含有最多29个碳原子的脂肪族、碳环或碳环-脂肪族基团，各自含有最多 20个碳原子且各自含有最多9个杂原子的杂环或杂环-月旨肪族基团，含有最 多30个碳原子的酰基，其中R4也可以不存在； 或者如果R3为含有最多30个碳原子的酰基，则R4不为酰基； 如果R4不存在，则p为O,或者如果R3和R4均存在且各自为上述基团之一， 则p为l;Rs为氢，各自含有最多29个碳原子的脂肪族、碳环或碳环-脂肪族基团，各 自含有最多20个碳原子且各自含有最多9个杂原子的杂环或杂环-脂肪族基 团，或者含有最多30个碳原子的酰基；R7、 R6和R9为酰基或-(低级烷基)-酰基、未取代或取代的烷基、氢、卣素、 羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、 取代的巯基、羧基、羰基、羰基二氧基、酯化的羧基、氨曱酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨曱酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或者N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基；X表示2个氢原子；l个氢原子和羟基；O;或者氢和低级烷氧基； Z表示氢或低级烷基；并且环A中以波形线表征的两条键不存在并且被4个氢原子替换，环B中的两条 波形线分别与各自的平行键一起表示双键；或者，环B中以波形线表征的两条键不存在并且被总共4个氢原子替换，环A中的两条波形线分别与各自的平行键一起表示双键；或者，环A和环B中所有的4条波形键均不存在并且^f皮总共8个氢原子替换。上下文所用的一般的术语和定义优选具有以下含义前缀低级表示所定义的基团优选具有最多且包括7个碳原子，特别 是具有最多且包括4个碳原子。低级烷基特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲 丁基或叔丁基以及戊基、己基或庚基。未取代或取代的烷基优选为CrC2Q烷基，特别是低级烷基，通常为甲 基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，它可以 是未取代的或者特别被如下基团取代离素，例如氟、氯、溴或碘；C6-C14 芳基，例如苯基或萘基；羟基；醚化的羟基，例如低级烷氧基、苯基-低级 烷氧基或苯氧基；酯化的羟基，例如低级烷酰基氧基或苯甲酰氧基；氨基； 单或二取代的氨基，例如低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、苯基-低级烷基 氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N，N-二-(苯基-低级烷基)氨基；氰基；巯基； 取代的巯基，例如低级垸硫基；羧基；酯化的氯基，例如低级烷氧羰基； 氨甲酰基；N-单-或N，N-二-取代的氨曱酰基，例如N-低级烷基氨曱酰基或 N，N-二-低级烷基氨甲酰基；磺基；取代的磺基，例如低级链烷磺酰基或低 级烷氧磺酰基；氨基磺酰基或N-单-或N,N-二-取代的^J^磺酰基，例如N-低级烷基氨基磺酰基或N，N-二-低级烷基氨基磺酰基。卣素优选为氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。醚化的羟基特别是低级烷氧基、CVd4芳氧基如苯氧基，或者CVC 芳基-低级烷氧基如节氧基。酯化的羟基优选为低级烷酰基氧基或CVC芳基羰氧基，例如苯甲酰 氧基。单或二取代的氨基特别是被低级烷基、CVC芳基、CVd4芳基-低级烷基、低级烷酰基或Q-d2芳基羰基单取代或二取代的氨基。取代的巯基特别是低级烷硫基、CVd4芳硫基、Q-d4芳基-低级烷硫基、低级烷酰基硫基或<:6-<:14芳基-低级烷酰基硫基。酯化的羧基特别是低级烷氧羰基、C6-C芳基-低级烷氧羰基或C6-d4 芳氧羰基。N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基特别是被低级烷基、CVC芳基或 C6-C芳基-低级烷基N-单取代或N，N-二取代的氨曱酰基。取代的磺酰基特别是C6-C芳基磺酰基如甲苯磺酰基、cvc芳基-低 级链烷磺酰基或低级链烷磺酰基。N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基特别是被低级烷基、CVC芳基或 CVC芳基-低级烷基N-单取代或N，N-二取代的氨基磺酰基。C6-C芳基为环系中含有6至14个碳原子的芳基，例如苯基、萘基、芴 基或茚基，它可以是未取代的或特别被如下基团取代卣素(例如氟、氯、 溴或碘)、苯基或萘基、羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、苯氧基、 低级烷酖基氧基、苯甲酰氧基、氨基、低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、 苯基-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N，N-二-(苯基-低级烷基)氨基、 氰基、巯基、低级烷硫基、羧基、低级烷氧羰基、氨甲酰基、N-低级烷基 氨曱酰基、N，N-二-低级烷基氨曱酰基、磺基、低级链烷磺酰基、低级烷氧 磺酰基、M磺酰基、N-低级烷基^磺酰基或N，N-二-低级烷基M磺酰 基。下标n和m各自优选为l、 2或特别是0。通常，特别优选其中n和m各自 为O的式I化合物。含有最多29个碳原子的脂肪族烃基团R3、 R4、 Rs或Rw(可以被非环状 取代基取代，优选具有最多18个、特别是最多12个、通常不多于7个碳原子) 可以是饱和或不饱和的，并且特别是未取代或者被非环状取代基取代的直 链或支链的低级烷基、低级链烯基、低级链二烯基或低级炔基。低级烷基 例如为曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基 以及正戊基、异戊基、正己基、异己基和正庚基；低级链烯基例如为烯丙 基、丙烯基、异丙烯基、2-或3-曱代烯丙基和2-或3-丁烯基；低级链二烯基 例如为l-戊-2，4-二烯；低级炔基例如为炔丙基或2-丁炔基。在相应的不饱和基团中，双键特别位于比自由价的a-位高的位置。取代基特别是下文被定 义为R。的取代基的酰基，优选游离或酯化的羧基(例如羧基或低级烷氧羰 基)，氰基或二-低级烷基氨基。含有最多29个碳原子的碳环或碳环-月旨肪族基团R3、 R4、 Rg或Rw各自 特别是芳香族、脂环族、脂环族-脂肪族或芳香族-脂肪族基团，它们以未 取代的形式存在或者被下文定义为R。的取代基的基团取代。芳本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ａ）至（Ｄ）的星孢素衍生物且如果存在至少一个成盐基团的话、或其盐或其氢化衍生物在制备用于治愈、缓和或预防性治疗变应性鼻炎、变应性皮炎、药物变态反应或食物变态反应、血管神经性水肿、荨麻疹、婴儿猝死综合征、支气管肺曲霉病、多发性硬化症或肥大细胞病的药物组合物中的用途，＊＊＊其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］相互独立地为未取代或取代的烷基、氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、酯化的羧基、氨甲酰基、Ｎ－单－或Ｎ，Ｎ－二－取代的氨甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或者Ｎ－单－或Ｎ，Ｎ－二－取代的氨基磺酰基；ｎ和ｍ相互独立地为从０且包括０至４且包括４的数；Ｒ↓［５］为氢，各自含有最多２９个碳原子的脂肪族、碳环或碳环－脂肪族基团，各自含有最多２０个碳原子且各自含有最多９个杂原子的杂环或杂环－脂肪族基团，或者含有最多３０个碳原子的酰基；Ｘ表示２个氢原子；１个氢原子和羟基；Ｏ；或者氢和低级烷氧基；Ｑ和Ｑ′独立地为可药用的有机骨架或氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、酯化的羧基、氨甲酰基、Ｎ－单－或Ｎ，Ｎ－二－取代的氨甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或者Ｎ－单－或Ｎ，Ｎ－二－取代的氨基磺酰基。...

【技术特征摘要】
US 2003-6-18 60/479,5751.式(A)至(D)的星孢素衍生物且如果存在至少一个成盐基团的话、或其盐或其氢化衍生物在制备用于治愈、缓和或预防性治疗变应性鼻炎、变应性皮炎、药物变态反应或食物变态反应、血管神经性水肿、荨麻疹、婴儿猝死综合征、支气管肺曲霉病、多发性硬化症或肥大细胞病的药物组合物中的用途，其中R1和R2相互独立地为未取代或取代的烷基、氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、酯化的羧基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或者N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基；n和m相互独立地为从0且包括0至4且包括4的数；R5为氢，各自含有最多29个碳原子的脂肪族、碳环或碳环-脂肪族基团，各自含有最多20个碳原子且各自含有最多9个杂原子的杂环或杂环-脂肪族基团，或者含有最多30个碳原子的酰基；X表示2个氢原子；1个氢原子和羟基；O；或者氢和低级烷氧基；Q和Q′独立地为可药用的有机骨架或氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、酯化的羧基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或者N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基。2.选自式(I)至(VI)化合物的星孢素衍生物且如果存在至少一个成盐基 团的话、或其盐在制备用于治愈、緩和或预防性治疗变应性鼻炎、变应性 皮炎、药物变态反应或食物变态反应、血管神经性水肺、荨麻渗、婴儿袢 死综合征、支气管肺曲霉病、多发性硬化症或肥大细胞病的药物组合物中 的用途，<formula>formula see original document page 3</formula>其中Ri和R2相互独立地为未取代或取代的烷基、氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、酯化的羧基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨曱酰基、磺基、 取代的磺酰基、氨基磺酰基或者N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基； n和m相互独立地为从0且包括0至4且包括4的数； n'和m，相互独立地为从l且包括l至4且包括4的数；R3、 R4、 Rs和Ru)相互独立地为氢、各自含有最多29个碳原子的脂肪族、碳 环或碳环-脂肪族基团、各自含有最多20个碳原子且各自含有最多9个杂原 子的杂环或杂环-脂肪族基团、含有最多30个碳原子的酰基，其中R4也可以 不存在；或者R3为含有最多30个碳原子的酰基且R4不为酰基；如果R4不存在，则p为O,或者如果R3和R4均存在且各自为上述基团之一，则p为l;Rs为氢，各自含有最多29个碳原子的脂肪族、碳环或碳环-脂肪族基团，各 自含有最多20个碳原子且各自含有最多9个杂原子的杂环或杂环-脂肪族基 团，或者含有最多30个碳原子的酰基；R7、 R6和R9为酰基或-(低级烷基)-酰基、未取代或取代的烷基、氩、卣素、 羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、 取代的巯基、羧基、羰基、羰基二氧基、酯化的羧基、氨甲酰基、N國单画 或N，N-二-取代的氨甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或者N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基；X表示2个氢原子；l个氢原子和羟基；O;或者氢和低级烷氧基； Z表示氢或低级烷基；并且环A中以波形线表征的两条键不存在并且净皮4个氢原子替换，环B中的两条 波形线分别与各自的平行键一起表示双键；或者，环B中以波形线表征的两条键不存在并且被总共4个氢原子替换，环 A中的两条波形线分别与各自的平行键一起表示双键； 或者，环A和环B中所有的4条波形键均不存在并且被总共8个氢原子替换。3.式I星孢素衍生物且如果存在至少一个成盐基团的话、或其盐在制 备用于治愈、緩和或预防性治疗变应性鼻炎、变应性皮炎、药物变态反应或食物变态反应、血管神经性水肿、荨麻渗、婴儿猝死综合征、支气管肺 曲霉病、多发性硬化症或肥大细胞病的药物组合物中的用途，其中m和n各自为0;R3和R4相互独立地为 氢，低级烷基，它是未取代的或者被相互独立地选自羧基、低级烷氧羰基和氰基的基团单或二取代、特别是单取代； 或者R4为氢或-CH3，且R3为具有亚式R。-CO的酰基，其中R。为低级烷基；M-低级烷基，其中氨 基以未被保护的形式存在或者被低级烷氧M保护；四氢吡喃M-低级烷 基；笨基；咪唑基-低级烷|^苯基；g苯基；低级烷氧l^苯基；卣素 -低级烷基苯基；咪唑-l-基苯基；吡咯烷子基-低级烷基苯基；哌唤子基-低 级烷基苯基；(4-低级烷基哌噪子基甲基)苯基；吗啉代基-低级烷基苯基； 艰唤子基浆基苯基；或(4-低级烷基旅，秦子基)苯基； 或者为具有亚式R。-0-CO-的酰基，其中R。为低级烷基； 或者为具有亚式R。HN-C(-W)-的酰基，其中W为氧且R。具有以下含义吗 啉^J^-低级烷基、苯基、低级烷lL&苯基、M苯基或低级烷氧皿苯基; 或者R3为低级烷基苯基磺酰基，通...

【专利技术属性】
技术研发人员：S库特，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[]