瑞格列净的口服药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种瑞格列净或其药学上可接受的盐的速释口服制剂，其在有需要的患者中施用用于治疗糖尿病。本发明专利技术进一步涉及包含依碳酸瑞格列净和盐酸二甲双胍的协同组合的药物制剂。在一个优选的实施方案中，本发明专利技术涉及包含速释层和缓释层的双层片剂，其中速释层包含依碳酸瑞格列净或其药学上可接受的盐，缓释层包含二甲双胍或其药学上可接受的盐。

Oral preparation of regolizine

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】瑞格列净的口服药物制剂优先权文件本专利申请要求印度临时专利申请201721020166(于2017年6月8日提交)的优先权，其内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及药物制剂的
特别地，本专利技术涉及用于口服施用的瑞格列净的速释制剂。本专利技术还涉及包含瑞格列净和二甲双胍的协同组合的药物制剂。
技术介绍
II型糖尿病的特征在于胰岛素抵抗和胰腺细胞的受损的葡萄糖刺激的胰岛素分泌，并且其发病率随着转向导致体重增加和肥胖的生活方式而增加。当不能保持受限制的生活方式时，慢性高血糖症导致胰岛素分泌的进行性损伤和外周组织的胰岛素抵抗，这种现象通常称为葡萄糖毒性，其进一步恶化血糖水平。II型糖尿病的治疗通常从饮食上的改变和锻炼开始，随后是抗糖尿病的口服治疗。目前糖尿病治疗的目标是实现并维持尽可能接近正常的血糖，以预防与血液中葡萄糖升高相关的长期微血管和大血管并发症。用于治疗II型糖尿病的口服治疗选择包括以下药物：双胍(二甲双胍)、磺酰脲类、噻唑烷二酮类和α-葡糖苷酶抑制剂。这些药物均表示为单一疗法，并且通常在发现单一疗法不足后，有些则被指定用于联合疗法。在口服抗糖尿病药物中，只有二甲双胍被认为是治疗超重和肥胖人群中II型糖尿病的首选药物。二甲双胍通常口服施用，并且其通过改善胰岛素敏感性和降低葡萄糖的肠吸收来改善血糖控制。然而，英国糖尿病前瞻性研究表明，用二甲双胍对II型糖尿病的强化治疗仅导致血糖控制的有限度改善。此外，常规联合疗法的使用，例如二甲双胍与磺酰脲的联合使用，可能显示出副作用的风险增加，例如低血糖或体重增加，这可能限制它们的安全性和功效。瑞格列净(Remogliflozin)是另一类用于治疗II型糖尿病的抗糖尿病药物。瑞格列净是高选择性钠葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂。低亲和力钠葡萄糖共转运体(SGLT2)在肾葡萄糖再吸收中起重要作用，是作为治疗糖尿病的分子靶标的卓越的转运体。瑞格列净通过抑制负责肾脏中葡萄糖再吸收的钠-葡萄糖转运(SGLT)蛋白起作用(Fujimori等人，JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics2008，327，268-276)。依碳酸瑞格列净(Remogliflozinetabonate)是瑞格列净的前药。依碳酸瑞格列净在化学上被称为5-甲基-4-[4-(1-甲基乙氧基)苄基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基6-O-(乙氧基羰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷。依碳酸瑞格列净也称为GSK189075或KGT-1681。在施用和吸收后，前药转化为其活性形式瑞格列净并选择性作用于SGLT2。已经表明，依碳酸瑞格列净的口服施用以剂量依赖性方式增加啮齿动物和人类的尿糖排泄(Fujimori等人，JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics2008，327，268-276)。依碳酸瑞格列净描述于专利公开EP1354888A1和EP1213296A1中。依碳酸瑞格列净具有用作治疗患有糖尿病的人类受试者的II型糖尿病的单一疗法的潜力。已经努力开发用于治疗II型糖尿病的瑞格列净的口服制剂。WO2001016147涉及瑞格列净碱，WO02053573涉及依碳酸瑞格列净，WO2012006398A2涉及包含处于速释期和控释期的依碳酸瑞格列净的双相制剂，US8951976涉及使用依碳酸瑞格列净治疗NAFL、NASH、超营养脂肪肝、酒精性脂肪肝病、糖尿病性脂肪肝和急性脂肪肝的方法，WO2010092125涉及包含(a)SGLT2抑制剂和(b)DPPIV抑制剂和(c)第三抗糖尿病剂的组合物。尽管在本领域中已经报道了关于包含瑞格列净的制剂的若干方法，但是在本领域中仍然存在对新的和改进的瑞格列净药物制剂的实质性需要，该瑞格列净药物制剂将对II型糖尿病的治疗表现出有益的效果。本专利技术满足现有需求以及其它需求，并且总体上克服了现有技术中存在的缺陷。本文所有出版物均以引用方式并入本文，如同每个单独的出版物或专利申请被具体地和单独地指明以引用方式并入本文。当在并入的参考文献中的术语的定义或使用与在此提供的该术语的定义不一致或相反时，以在此提供的该术语的定义为准，而不是在参考文献中的该术语的定义。本文公开的本专利技术的可选要素或实施方案的分组不应被解释为限制。每个组成员可以单独地或与组的其他成员或本文中发现的其他要素的任何组合被陈述并要求保护。出于方便和/或专利性的原因，组的一个或多个成员可以被包括在组中或从组中删除。专利技术概述根据本专利技术的一个方面，提供了一种固体口服药物制剂，其包含与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合的瑞格列净。所公开的瑞格列净制剂可提供药物的立即释放，并且可有效控制具有异常血浆葡萄糖水平的哺乳动物受试者的血浆葡萄糖水平。在本专利技术的一个实施方案中，瑞格列净的速释制剂可包括粒内部分和粒外部分。粒内部分可包括与至少一种崩解剂和至少一种粘合剂组合的一定量的瑞格列净。粒外部分可包括至少一种崩解剂和至少一种润滑剂。根据本专利技术的实施方案，瑞格列净的速释制剂可进一步包括包衣，优选薄膜包衣。在优选的实施方案中，所述瑞格列净制剂为用于口服施用的速释片剂形式。根据本专利技术的另一方面，提供了一种包括瑞格列净和二甲双胍的协同组合的组合制剂。该组合制剂可对糖尿病受试者的血糖控制表现出协同作用，从而增强治疗效果。在一个实施方案中，本文公开的组合制剂可以是固体剂型的形式，其可以包括(a)第一层，含有在缓释制剂中的二甲双胍或其药学上可接受的盐；和(b)第二层，含有在速释制剂中的瑞格列净。在一个优选的实施方案中，组合制剂可以包括依碳酸瑞格列净形式的瑞格列净和盐酸二甲双胍形式的二甲双胍。在更优选的实施方案中，本文公开的组合制剂可以是用于口服施用的固定剂量双层片剂的形式。在一个实施方案中，本专利技术涉及包含依碳酸瑞格列净和盐酸二甲双胍的固定剂量固体口服剂型用于治疗糖尿病的用途，其中依碳酸瑞格列净以速释形式存在，而盐酸二甲双胍以缓释形式存在。在另一个实施方案中，本专利技术涉及通过向有需要的患者施用包含速释形式的依碳酸瑞格列净和缓释形式的盐酸二甲双胍的固定剂量固体口服剂型来治疗糖尿病的方法。在一个实施方案中，本专利技术涉及包含速释层和缓释层的双层片剂，其中速释层包含瑞格列净或其药学上可接受的盐，缓释层包含二甲双胍或其药学上可接受的盐，其中片剂可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。在优选的实施方案中，速释层包含量为约100mg或250mg的依碳酸瑞格列净，缓释层包含量为约500mg或850mg或1000mg的盐酸二甲双胍，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，本专利技术涉及双层片剂，其包含速释层和缓释层，其中速释层包含瑞格列净或其药学上可接受的盐，缓释层包含二甲双胍或其药学上可接受的盐，其中瑞格列净或其药学上可接受的盐的总日剂量不超过500mg，二甲双胍或其药学上可接受的盐的总日剂量不超过2000mg。<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗糖尿病的速释固体口服剂型，其包含瑞格列净或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中依碳酸瑞格列净以100-250mg的量存在。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170608 IN 2017210201661.一种用于治疗糖尿病的速释固体口服剂型，其包含瑞格列净或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中依碳酸瑞格列净以100-250mg的量存在。


2.根据权利要求1所述的固体口服剂型，其为片剂或胶囊。


3.根据权利要求2所述的固体口服剂型，其中所述片剂可进一步用薄膜包衣层包衣。


4.根据权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述药学上可接受的赋形剂包含一种或多种稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或助流剂。


5.根据权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述药学上可接受的赋形剂包括交联羧甲基纤维素钠、微晶钠、硬脂酸镁和聚维酮。


6.一种固定剂量固体口服剂型，其包含速释形式的瑞格列净或其药学上可接受的盐和缓释形式的二甲双胍或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。


7.根据权利要求6所述的固定剂量固体口服剂型，其中依碳酸瑞格列净以100-250mg的量存在，并且二甲双胍或其药学上可接受的盐以500-1000mg的量存在。


8.根据权利要求6所述的固定剂量固体口服剂型，其中所述固体口服剂型包含量为100-250mg的速释形式的依碳酸瑞格列净和量为500-1000mg的缓释形式的二甲双胍或其药学上可接受的盐。


9.根据权利要求6所述的固定剂量固体口服剂型，其中所述剂型包含含有依碳酸瑞格列净的速释层和含有二甲双胍或其药学上可接受的盐的缓释层，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。


10.根据权利要求9所述的固定剂量固体口服剂型，其中所述速释层包含依碳酸瑞格列净与一种或多种选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂的药学上可接受的赋形剂，且所述缓释层包含盐酸二甲双胍与一种或多种选自稀释剂、粘合剂、控释聚合物、崩解剂、润滑剂和助流剂的药学上可接受的赋形剂。


11.根据权利要求9所述的固定剂量固体口服剂型，其中所述速释层包含依碳酸瑞格列净与选自交联羧甲基纤维素钠、微晶钠、硬脂酸镁和聚维酮的药学上可接受的赋形剂，且所述缓释层包含盐酸二...

【专利技术属性】
技术研发人员：U·杜帕德，尼廷·德许姆克，克里许纳·撒达法，
申请(专利权)人：格兰马克药品有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN