用于治疗血液病的化合物和组合物制造技术

本发明专利技术提供了使用取代的杂环化合物及其药学上可接受的盐治疗血液病如急性髓性白血病的方法。所述化合物抑制IRAK4和FLT‑3激酶。

Compounds and compositions for the treatment of hematopathy

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗血液病的化合物和组合物相关申请的交叉引用本申请要求2017年3月31日提交的印度临时专利申请序列号201741011785的优先权权益，该临时专利申请据此全文以引用方式并入本文。
技术介绍
急性髓性白血病(以下也称为“AML”)是一种血液恶性肿瘤，预后较差，通常发生在成人中，其5年生存率预计为20％。目前，通过AML治疗可暂时将AML细胞的数量减少到低于检测限的水平。这种情况称为“完全缓解”。然而，AML常常在完全缓解后复发，对于许多患者，复发性AML导致死亡。具体地讲，在复发的情况下，极低存活率一直是一个令人担忧的严重问题。因此，需要新的AML治疗方法。
技术实现思路
本文提供了一种治疗或预防受试者的急性髓性白血病的方法，该方法包括施用式(I)化合物：或其药学上可接受的盐；其中，环Z1为任选取代的杂芳基；环Z2为任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基或直接键；R1为烷基、氰基、-NRaRb，或选自环烷基、芳基或杂环基的任选取代的基团；其中取代基在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤素、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OCO-CH2-O-烷基、-OP(O)(O-烷基)2或–CH2-OP(O)(O-烷基)2；R2在每次出现时独立地为选自烷基或环烷基的任选取代的基团；其中取代基在每次出现时独立地为卤素、烷氧基、羟基、羟烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；R3在每次出现时独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、-NRaRb、羟基或羟烷基；Ra为氢或烷基；Rb为氢、烷基、酰基、羟烷基、-SO2-烷基或任选取代的环烷基；‘m’和‘n’独立地为1或2。本文提供了一种治疗或预防受试者的急性髓性白血病的方法，该方法包括施用式(II)化合物：或其药学上可接受的盐；其中，X1和X3独立地为CH或N；X2为CR2或N；条件是X1、X2或X3中的一者且不超过一者为N；A为O或S；Y为-CH2-或O；环Z为芳基或杂环基；R1在每次出现时独立地为卤基或任选取代的杂环基；其中取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤基、羟基、羟烷基或-NRaRb；R2为氢、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或-NRaRb；其中取代基为烷基、氨基、卤基或羟基；R3在每次出现时为烷基或羟基；Ra和Rb独立地为氢、烷基、酰基或杂环基；‘m’和‘n’独立地为0、1或2；‘p’为0或1。本文提供了一种治疗或预防受试者的急性髓性白血病的方法，该方法包括施用式(III)化合物：或其药学上可接受的盐；其中，Z1为任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或不存在；Z2为任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基；R1为氢、任选取代的烷基、氨基、卤基、氰基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基；R2在每次出现时为氨基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基；R3在每次出现时为羟基、卤基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基或-NRaRb；Ra和Rb在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基；m在每次出现时为0、1或2；并且n在每次出现时为0、1或2。在一些实施方案中，本文公开了本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体用于治疗和预防AML的用途。在一些实施方案中，本文公开了本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体(包括其所有比率的混合物)作为用于治疗AML的药物的用途。附图说明图1描绘了化合物A与各种激酶(包括FLT-3野生型及其突变)的结合Kd。图2A描绘了化合物A对MV4-11细胞增殖的抑制％。图2B描绘了化合物B对MV4-11细胞增殖的抑制％。图3描绘了在12.5、25和50mpk下随着化合物A的剂量递增，肿瘤生长抑制的增加。图4描绘了MV4-11体内异种移植模型中动物的静态体重。图5A描绘了具有皮下MOLM-14FLT3-ITD肿瘤的小鼠的肿瘤生长抑制百分比(TGI％)。图5B描绘了具有MOLM-14FLT3-ITD/F691L肿瘤的小鼠的肿瘤生长抑制百分比(TGI％)。图5C描绘了具有MOLM-14FLT3-ITD/D835Y肿瘤的小鼠的肿瘤生长抑制百分比(TGI％)。具体实施方式除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本文主题所属领域的技术人员通常所理解相同的含义。如本说明书和所附权利要求中所用，除非有相反的说明，否则以下术语具有指示的含义以便于理解本专利技术。除非上下文另外清楚地指出，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”涵盖复数指示物。如本文所使用，术语“任选的”或“任选地”意指随后所描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且这种描述包括其中所述事件或情况发生的例子和其中所述事件或情况不发生的例子。例如，“任选取代的烷基”是指烷基可以被取代，以及烷基未被取代的情况。应当理解，本领域普通技术人员可以选择本专利技术化合物上的取代基和取代模式，以得到化学稳定的化合物，这种化合物可以从容易获得的原料通过本领域已知的技术以及下文所述的那些方法容易地合成。如果取代基本身被多于一个基团取代，则应当理解，这些多个基团可以在相同的碳上或不同的碳上，只要产生稳定的结构即可。如本文所用，术语“任选取代的”是指在给定结构中用指定取代基的基团置换一至六个氢基团，所述指定取代基包括但不限于：羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、烷基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷基、环烷基、环烷氧基、(环烷基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基、-C(O)2H、-O(酰基)、-NH(酰基)、-N(烷基)(酰基)、氰基、次膦酸根、磷酸根、膦酸根、磺酸根、磺酰胺基、硫酸根、卤代烷基或卤代烷氧基。优选地，“任选取代的”是指在给定结构中用上述取代基置换一至四个氢基团。更优选地，一至三个氢基团被如上所述的取代基置换。应当理解，取代基可以进一步被取代。术语“取代的”是指具有取代基的部分，所述取代基置换主链的一个或多个碳上的氢。应当理解，“取代”或“被…取代”包括隐含条件，即这种取代符合被取代原子和取代基的容许化合价，并且取代产生稳定化合物，例如不会自发地如通过重排、环化、消除等进行转化的化合物。如本文所用，术语“取代的”被设想为包括有机化合物的所有容许的取代基。在广义方面，容许的取代基包括有机化合物的无环和环状的、支链或非支链的、碳环本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗或预防受试者的急性髓性白血病的方法，所述方法包括施用式I化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170331 IN 2017410117851.一种治疗或预防受试者的急性髓性白血病的方法，所述方法包括施用式I化合物：



或其药学上可接受的盐；
其中，
Z1为任选取代的杂芳基；
Z2为任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基或直接键；
R1为烷基、氰基、-NRaRb，或选自环烷基、芳基或杂环基的任选取代的基团；其中所述取代基在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤素、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OCO-CH2-O-烷基、-OP(O)(O-烷基)2或–CH2-OP(O)(O-烷基)2；
R2在每次出现时独立地为选自烷基或环烷基的任选取代的基团；其中所述取代基在每次出现时独立地为卤素、烷氧基、羟基、羟烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；
R3在每次出现时独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、-NRaRb、羟基或羟烷基；
Ra为氢或烷基；
Rb为氢、烷基、酰基、羟烷基、-SO2-烷基或任选取代的环烷基；
‘m’和‘n’独立地为1或2。


2.如权利要求1所述的方法，其中Z1为5元或6元杂芳基。


3.如权利要求1或2所述的方法，其中Z1为任选取代的杂芳基，其中任选的取代基为烷基。


4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中Z1为四唑基、噻吩基、三唑基、吡咯基、吡啶基、吡喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、呋喃基和吡唑基。


5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中Z1选自吡啶基和噁唑基。


6.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物由式(IA)



或其药学上可接受的盐表示；
其中Z2、R1、R2、R3、‘m’和‘n’与权利要求1中所定义的相同。


7.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物由式(IB)



或其药学上可接受的盐表示；
其中，Z2、R1、R2、R3、‘m’和‘n’与权利要求1中所定义的相同。


8.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物由式(IC)



或其药学上可接受的盐表示；
其中Z2、R1、R2、R3、‘m’和‘n’与权利要求1中所定义的相同。


9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中Z2为5元或6元杂环烷基或者5元或6元杂芳基。


10.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中Z2为杂环烷基或直接键。


11.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中Z2为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、咪唑烷基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-二氧杂环己基、四唑基、噻吩基、三唑基、吡咯基、吡啶基、吡喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌嗪基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、呋喃基和吡唑基。


12.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中Z2为吡啶基、吡唑基、吡咯烷基或直接键。


13.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中Z2为直接键。


14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中m为1并且n为1或2。


15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中m和n各自为1。


16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R1选自氰基、环烷基、卤素、-NRaRb、芳基和杂环基。


17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R1选自氰基、环烷基、芳基和杂环基。


18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R1选自环丙基、环己基、哌啶基和吗啉基。


19.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中R1为任选取代的杂环基；其中所述取代基为卤素、羟基、羟烷基或氨基。


20.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中R1为任选取代的氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或氮杂环庚烷基。


21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R1为任选取代的哌啶基或吗啉基。


22.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中R1为任选取代的苯基；其中所述取代基为卤素。


23.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中R1为氰基或环烷基。


24.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中R1为环丙基或环己基。


25.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中R1为-NRaRb；Ra为氢；Rb为任选取代的环烷基；其中所述取代基为羟基。


26.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R2为任选取代的烷基，并且所述取代基为烷氧基。


27.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中R2为环丙基或环戊基。


28.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R3为氢、卤素、烷基、烷氧基、-NRaRb、羟基或羟烷基；并且Ra和Rb如权利要求1所定义。


29.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R3选自氢、卤素、烷基、烷氧基和羟基。


30.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R3选自氢、烷基和-NRaRb。


31.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R3为H。


32.如权利要求1所述的方法，其中所述式(I)化合物选自：





















或其药学上可接受的盐或立体异构体。


33.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物选自：
N-(2-环戊基-6-吗啉代-2H-吲唑-5-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
(R)-6-(1-(2-羟丙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-6-(哌啶-1-基)-2H-吲唑-5-基)吡啶酰胺；
N-(6-(4-羟基哌啶-1-基)-2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；以及
N-(2-环戊基-6-环丙基-2H-吲唑-5-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺，
或其药学上可接受的盐。


34.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物选自：
N-(6-(3-氟哌啶-1-基)-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；
2-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(6-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；以及
(S)-N-(6-环丙基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶酰胺，
或其药学上可接受的盐。


35.一种治疗或预防受试者的急性髓性白血病的方法，所述方法包括施用式II化合物：



或其药学上可接受的盐；
其中
X1和X3独立地为CH或N；X2为CR2或N；条件是X1、X2或X3中的一者且不超过一者为N；
A为O或S；
Y为-CH2-或O；
Z为芳基或杂环基；
R1在每次出现时独立地为卤基或任选取代的杂环基；其中所述取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤基、羟基、羟烷基或-NRaRb；
R2为氢、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或-NRaRb；其中所述取代基为烷基、氨基、卤基或羟基；
R3在每次出现时为烷基或羟基；
Ra和Rb独立地为氢、烷基、酰基或杂环基；
‘m’和‘n’独立地为0、1或2；
‘p’为0或1。


36.如权利要求35所述的方法，其中
A为O或S；
Y为-CH2-或O；
Z为芳基或杂环基；
R1在每次出现时独立地为卤基或任选取代的杂环基，其中所述取代基为烷基、氨基烷基、卤基或-NRaRb；其中Ra和Rb独立地为氢、烷基或杂环基；
R2为氢、环烷基、杂环基或-NRaRb；
‘m’为0；并且
‘n’为1。


37.如权利要求35所述的方法，其中
A为O或S；
Y为-CH2-或O；
Z为芳基或杂环基；
R1在每次出现时独立地为卤基或任选取代的杂环基；其中所述取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤基、羟基或-NRaRb；其中Ra和Rb独立地为氢、烷基或杂环基；
R2为氢、环烷基、任选取代的杂环基或-NRaRb，其中所述取代基选自氨基、卤基或羟基；
‘m’和‘n’独立地为0、1或2；并且
‘p’为0或1。


38.如权利要求35所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中基团为



其中R2如权利要求35所定义。


39.如权利要求35-38中任一项所述的方法，其中Z为芳基或者5元或6元杂环基。


40.如权利要求35-38中任一项所述的方法，其中Z为选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1H-四唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、咪唑烷基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-二氧杂环己基、二氧硫代吗啉基、氧杂哌嗪基、氧杂哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢吡喃基和氮杂双环[3.2.1]辛基的任选取代的杂环基；其中每一者任选地被烷基、烷氧基、卤基、羟基、羟烷基或-NRaRb取代；并且Ra和Rb独立地为氢、烷基或酰基。


41.如权利要求35所述的方法，所述方法由式(IIA)：



或其药学上可接受的盐表示；
其中A、Y、R1、R2、R3、‘m’、‘p’和‘n’与权利要求35中所定义的相同。


42.如权利要求41所述的方法，其中
A为O或S；
Y为-CH2-或O；
R1在每次出现时独立地为卤基或任选取代的杂环基，其中所述取代基为烷基、氨基烷基、卤基或-NRaRb；其中Ra和Rb独立地为氢、烷基或杂环基；
R2为氢、环烷基、杂环基或-NRaRb；
‘m’为0；并且
‘n’为1。


43.如权利要求41所述的方法，其中
A为O或S；
Y为-CH2-或O；
R1在每次出现时独立地为卤基或任选取代的杂环基；其中所述取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤基、羟基或-NRaRb；其中Ra和Rb独立地为氢、烷基或杂环基；
R2为氢、环烷基、任选取代的杂环基或-NRaRb，其中所述取代基选自氨基、卤基或羟基；并且
‘m’和‘n’独立地为0、1或2。


44.如权利要求35所述的方法，所述方法由式(IIB)：



或其药学上可接受的盐表示；
其中A、Y、R1、R2和‘n’与权利要求35中所定义的相同。


45.如权利要求44所述的方法，其中
A为O或S；
Y为-CH2-或O；
R1在每次出现时独立地为卤基或任选取代的杂环基，其中所述取代基为烷基、氨基烷基、卤基或-NRaRb；其中Ra和Rb独立地为氢、烷基或杂环基；
R2为氢、环烷基、杂环基或-NRaRb；并且
‘n’为1。


46.如权利要求44所述的方法，其中
A为O或S；
Y为-CH2-或O；
R1在每次出现时独立地为卤基或任选取代的杂环基；其中所述取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤基、羟基或-NRaRb；其中Ra和Rb独立地为氢、烷基或杂环基；
R2为氢、环烷基、任选取代的杂环基或-NRaRb，其中所述取代基选自氨基、卤基或羟基；并且
‘m’和‘n’独立地为0、1或2。


47.如权利要求35所述的式(I)的方法，所述方法是式(IIC)的化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：VR冈马迪，S萨马达，K内洛尔，G达吉纳卡特，WR巴拉苏布拉马尼安，
申请(专利权)人：奥列基因发现技术有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN