The present disclosure provides compositions and methods for treating diseases related to antigen expression or for treating or preventing cytokine release syndrome, for example, by administering car therapy and kinase inhibitors such as JAK \u2011 stat inhibitors and / or Btk inhibitors.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用与激酶抑制剂组合的嵌合抗原受体治疗和预防细胞因子释放综合征本申请要求于2016年7月15日提交的美国序列号62/362659、2016年7月26日提交的美国序列号62/366997和2016年8月30日提交的美国序列号62/381230的优先权,其全部的内容通过引用以其整体并入本文。
本专利技术总体上涉及将经工程化以表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞(例如,T细胞或NK细胞)与激酶抑制剂(例如,JAK-STAT或BTK抑制剂)组合使用以治疗疾病和/或预防细胞因子释放综合征(CRS)。
技术介绍
许多患有血液恶性肿瘤(例如,B细胞恶性肿瘤)的患者无法用标准疗法治愈。此外,传统的治疗方案通常会产生严重的副作用。使用嵌合抗原受体(CAR)修饰的自体T细胞(CART)疗法(该疗法依赖于将T细胞重定向至癌细胞(例如B细胞恶性肿瘤)上的合适的细胞表面分子)的最新发展在利用免疫系统的力量来治疗B细胞恶性肿瘤和其他癌症中显示出有希望的结果(参见,例如,Sadelain等人,CancerDiscovery[癌症发现]3:388-398(2013))。鼠衍生的CART19(即“CTL019”)的临床结果显示了在患有CLL以及儿童ALL的患者中建立完全缓解的前景(参见,例如,Kalos等人,SciTranslMed[科学转化医学]3:95ra73(2011),Porter等人,NEJM[新英格兰医学杂志]365:725-733(2011),Grupp等人,NEJM[新英格兰医学杂志]368:1509-1518(2 ...
【技术保护点】
1.一种组合物,该组合物包含JAK-STAT抑制剂(例如,鲁索替尼),该组合物与CAR疗法(例如,CD123 CAR疗法)组合用于在对其有需要的受试者中预防细胞因子释放综合征(CRS)中使用。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20160715 US 62/362,659;20160726 US 62/366,997;20161.一种组合物,该组合物包含JAK-STAT抑制剂(例如,鲁索替尼),该组合物与CAR疗法(例如,CD123CAR疗法)组合用于在对其有需要的受试者中预防细胞因子释放综合征(CRS)中使用。
2.一种在对其有需要的受试者中预防CAR疗法(例如,CD123CAR疗法)的细胞因子释放综合征(CRS)的方法,该方法包括将JAK-STAT抑制剂(例如,鲁索替尼)与CAR疗法组合给予至该受试者,从而在该受试者中预防CRS。
3.一种组合物,该组合物包含:
(i)表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞,例如免疫效应细胞群,其中该CAR包含CD123结合结构域、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域;和
(ii)JAK-STAT抑制剂,例如鲁索替尼,
用于在治疗患有与CD123表达相关的疾病的受试者中使用。
4.一种治疗患有与CD123表达相关的疾病的受试者的方法,该方法包括向该受试者给予:
(i)表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞,例如免疫效应细胞群,其中该CAR包含CD123结合结构域、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域;和
(ii)JAK-STAT抑制剂,例如鲁索替尼。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中该受试者(i)处于发展CRS的风险中、患有CRS或被诊断为CRS;(ii)被鉴定为或先前已经被鉴定为处于CRS风险中;和/或(iii)已经、正在或将要被给予CAR疗法,例如表达CD123CAR的细胞。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中该JAK-STAT抑制剂选自:鲁索替尼、AG490、AZD1480、托法替尼(他索西替尼或CP-690550)、CYT387、菲卓替尼、巴瑞替尼(INCB039110)、来他替尼(CEP701)、帕克替尼(SB1518)、XL019、冈多替尼(LY2784544)、BMS911543,菲卓替尼(SAR302503)、decemotinib(V-509)、INCB39110、GEN1、GEN2、GLPG0634、NS018和N-(氰基甲基)-4-[2-(4-吗啉代苯胺基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺、或其药学上可接受的盐,例如,其中该JAK-STAT抑制剂是鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1-2或5-6中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中该CAR疗法包含表达CD123CAR的细胞。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,该方法或组合物进一步包括选择受试者进行JAK-STAT抑制剂(例如,鲁索替尼)的给予。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中基于以下来选择受试者
(i)他或她发展CRS的风险,
(ii)他或她的CRS诊断,和/或
(iii)他或她是否已经、正在或将要被给予CAR疗法(例如,表达CD123CAR的细胞)。
10.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中如果受试者被诊断为CRS,例如严重或非严重CRS,则选择该受试者进行JAK-STAT抑制剂(例如,鲁索替尼)的给予。
11.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中如果受试者处于发展CRS的风险中,则选择该受试者进行JAK-STAT抑制剂(例如,鲁索替尼)的给予。
12.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中如果受试者已经、正在或将要被给予CAR疗法(例如,表达CD123CAR的细胞),则选择该受试者进行JAK-STAT抑制剂(例如,鲁索替尼)的给予。
13.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中该JAK-STAT抑制剂是鲁索替尼,并且该CAR疗法是表达CD123CAR的细胞。
14.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中将该CAR疗法(例如,表达CD123CAR的细胞)和该JAK-STAT抑制剂(例如鲁索替尼)顺序地给予。
15.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中在该CAR疗法(例如,表达CD123CAR的细胞)之前给予该JAK-STAT抑制剂(例如,鲁索替尼)。
16.如权利要求1-12中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中将该JAK-STAT抑制剂(例如,鲁索替尼)和该CAR疗法(例如,表达CD123CAR的细胞)同时地或并行地给予。
17.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中将该CAR疗法(例如,表达CD123CAR的细胞)和该JAK-STAT抑制剂(例如鲁索替尼)以治疗间隔给予,并且其中该治疗间隔包含该CAR疗法的单个剂量和该JAK-STAT抑制剂的多个剂量(例如,第一和第二、以及任选地后续剂量)。
18.如权利要求1-15或17中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中将该CAR疗法的剂量在给予该JAK-STAT抑制剂的第一剂量后(例如,至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、1周、2周、3周、4周、5周或更长时间后)例如但在给予该抑制剂的第二剂量之前进行给予。
19.如权利要求1-13和16-17中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中将该CAR疗法的剂量与给予该JAK-STAT抑制剂的第一剂量并行地(例如,在2天内(例如,在2天、1天、24小时、12小时、6小时、4小时、2小时或更短时间内))给予。
20.如权利要求17-19中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中将该JAK-STAT抑制剂的一个或多个后续剂量在该JAK-STAT抑制剂的第二剂量后给予。
21.如权利要求17-20中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中将该JAK-STAT抑制剂的剂量每天给予两次(BID)。
22.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中该治疗间隔包含至少7天,例如至少7天,8天、9天、10天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月或更长时间的持续时间。
23.如权利要求17-22中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中该治疗间隔重复例如一次或多次,例如1、2、3、4、5次或更多次,例如该治疗间隔之后是一个或多个后续治疗间隔,例如1、2、3、4或5个后续治疗间隔。
24.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中该CD123结合结构域包含:
表12B、表11A或表12A中列出的任何CD123重链结合结构域氨基酸序列的重链互补决定区1(HCCDR1)、重链互补决定区2(HCCDR2)和重链互补决定区3(HCCDR3);和
表12B、表11A或表12A中列出的任何CD19轻链结合结构域氨基酸序列的轻链互补决定区1(LCCDR1)、轻链互补决定区2(LCCDR2)和轻链互补决定区3(LCCDR3)。
25.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中该CD123结合结构域包含根据表5A、7A、1A或3A中HCCDR氨基酸序列的HCCDR1、HCCDR2和HCCDR3,以及根据表6A、8A、2A或4A中LCCDR氨基酸序列的LCCDR1、LCCDR2和LCCDR3。
26.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中该CD123结合结构域包含:
i)表12B或11A中列出的CD123结合结构域的任何重链可变区的氨基酸序列;
ii)对表12B或11A中提供的CD123结合结构域的任何重链可变区的氨基酸序列具有至少一个、两个或三个修饰但不超过30、20或10个修饰的氨基酸序列;或
iii)与表12B或11A中提供的CD123结合结构域的任何重链可变区的氨基酸序列具有至少95%同一性的氨基酸序列。
27.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中该CD123结合结构域包含:
(i)表12B、表11A或表12A中提供的CD123结合结构域的任何重链的氨基酸序列;
(ii)对表12B、表11A或表12A中提供的CD123结合结构域的任何重链具有至少一个、两个或三个修饰但不超过30、20或10个修饰的氨基酸序列;或
(iii)与表12B、表11A或表12A中提供的CD123结合结构域的任何重链的氨基酸序列具有至少95%同一性的氨基酸序列。
28.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中该CD123结合结构域包含:
(i)表12B、表11A或表12A中提供的CD123结合结构域的任何轻链可变区的氨基酸序列;
(ii)对表12B、表11A或表12A中提供的CD123结合结构域的任何轻链可变区的氨基酸序列具有至少一个、两个或三个修饰但不超过30、20或10个修饰的氨基酸序列;或
(iii)与表12B、表11A或表12A中提供的CD123结合结构域的任何轻链可变区的氨基酸序列具有至少95%同一性的氨基酸序列。
29.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中该CD123结合结构域包含:
(i)表12B、表11A或表12A中提供的CD123结合结构域的任何轻链的氨基酸序列;
(ii)对表12B、表11A或表12A中提供的CD123结合结构域的任何轻链具有至少一个、两个或三个修饰但不超过30、20或10个修饰的氨基酸序列;或
(iii)与表12B、表11A或表12A中提供的CD123结合结构域的任何轻链的氨基酸序列具有至少95%同一性的氨基酸序列。
30.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中该CD123结合结构域包含表12B或11A中列出的任何重链可变区的氨基酸序列,以及表12B或11A中列出的任何轻链可变区的氨基酸序列。
31.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中该CD123结合结构域包含:
(i)选自下组的氨基酸序列,该组由以下组成:SEQIDNO:480、483、485、478、158、159、160、157、217、218、219、216、276、277、278、或275;
(ii)对SEQIDNO:480、483、485、478、158、159、160、157、217、218、219、216、276、277、278、或275中的任一个具有至少一个、两个或三个修饰但不超过30、20或10个修饰的氨基酸序列;或
(iii)与SEQIDNO:480、483、485、478、158、159、160、157、217、218、219、216、276、277、278或275中的任一个具有至少95%同一性的氨基酸序列。
32.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中该跨膜结构域包含来自选自下组的蛋白质的跨膜结构域,该组由以下组成:T细胞受体的α、β或ζ链,CD28,CD3ε,CD45,CD4,CD5,CD8,CD9,CD16,CD22,CD33,CD37,CD64,CD80,CD86,CD134,CD137和CD154。
33.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中该跨膜结构域包含
(i)SEQIDNO:6的氨基酸序列,
(ii)包含SEQIDNO:6的氨基酸序列的至少一个、两个或三个修饰但不超过20、10或5个修饰的氨基酸序列,或
(iii)与SEQIDNO:6的氨基酸序列具有至少95%同一性的序列。
34.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中该CD123结合结构域通过铰链区与该跨膜结构域连接。
35.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中该铰链区包含SEQIDNO:2,或与其具有至少95%同一性的序列。
36.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中该细胞内信号传导结构域包含共刺激信号传导结构域,该共刺激信号传导结构域包含从选自下组的蛋白质获得的功能信号传导结构域,该组由以下组成:MHCI类分子、TNF受体蛋白、免疫球蛋白样蛋白、细胞因子受体、整合素、信号传导淋巴细胞活化分子(SLAM蛋白)、活化NK细胞受体、BTLA、Toll配体受体、OX40、CD2、CD7、CD27、CD28、CD30、CD40、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、4-1BB(CD137)、B7-H3、CDS、ICAM-1、ICOS(CD278)、GITR、BAFFR、LIGHT、HVEM(LIGHTR)、KIRDS2、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA-1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、NKG2D、NKG2C、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、CD19a和与CD83特异性结合的配体。
37.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中该共刺激结构域包含SEQIDNO:7的氨基酸序列,或具有SEQIDNO:7的氨基酸序列的至少一个、两个或三个修饰但不超过20、10、或5个修饰的氨基酸序列,或与SEQIDNO:7的氨基酸序列具有至少95%同一性的氨基酸序列。
38.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中该细胞内信号传导结构域包含4-1BB的功能信号传导结构域和/或CD3ζ的功能信号传导结构域。
39.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中该细胞内信号传导结构域包含SEQIDNO:7的氨基酸序列和/或SEQIDNO:9或SEQIDNO:10的氨基酸序列;或具有SEQIDNO:7的氨基酸序列和/或SEQIDNO:9或SEQIDNO:10的氨基酸序列的至少一个、两个或三个修饰但不超过20、10或5个修饰的氨基酸序列;或与SEQIDNO:7的氨基酸序列和/或SEQIDNO:9或SEQIDNO:10的氨基酸序列具有至少95%同一性的氨基酸序列。
40.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中该细胞内信号传导结构域包含SEQIDNO:7的氨基酸序列和SEQIDNO:9或SEQIDNO:10的氨基酸序列,其中包含该细胞内信号传导结构域的氨基酸序列在相同的读框中表达并且表达为单个多肽链。
41.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中该CAR进一步包含含有SEQIDNO:1的氨基酸序列的前导序列。
42.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中该CAR包含:
(i)SEQIDNO:99、100、101或98中的任一个的氨基酸序列;
(ii)对SEQIDNO:99、100、101或98中的任一个具有至少一个、两个或三个修饰但不超过30、20或10个修饰的氨基酸序列;或
(iii)与SEQIDNO:99、100、101或98中的任一个具有至少95%同一性的氨基酸序列。
43.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中包含CAR的该细胞包含编码该CAR的核酸。
44.如权利要求43所述的方法或用于使用的组合物,其中编码该CAR的核酸是慢病毒载体。
45.如权利要求43或44所述的方法或用于使用的组合物,其中编码该CAR的核酸通过慢病毒转导而引入这些细胞中。
46.如权利要求43-45中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中编码该CAR的核酸是RNA,例如体外转录的RNA。
47.如权利要求43-46中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中将编码该CAR的核酸通过电穿孔而引入这些细胞中。
48.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中该细胞是T细胞或NK细胞。
49.如权利要求48所述的方法或用于使用的组合物,其中该T细胞是自体或同种异体T细胞。
50.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中该CRS是严重CRS,例如4级或5级CRS。
51.如权利要求1-49中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中该CRS低于严重CRS,例如1级、2级或3级CRS。
52.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中该受试者是哺乳动物,例如人。
53.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中该受试者患有或被诊断为与B细胞抗原例如CD123相关的疾病,例如血液学癌症,例如淋巴瘤或白血病,例如急性髓性白血病(AML)。
54.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中该CAR疗法(例如,CD123CAR疗法)的剂量包含至少约1x105、5x106、1x107、1.5x107、2x107、2.5x107、3x107、3.5x107、4x107、5x107、1x108、1.5x108、2x108、2.5x108、3x108、3.5x108、4x108、5x108、1x109、2x109、或5x109个细胞(例如,表达CD123CAR的细胞)。
55.如前述权利要求中任一项所述的方法或用于使用的组合物,其中该JAK-STAT抑制剂(例如,鲁索替尼)的剂量(例如,每个剂量)包含2.5mg至50mg(例如,2.5-5mg、5-10mg、10-15mg、15-20mg、20-25mg、25-30mg、30-35mg、35-40mg、40-45mg、或45-50mg)的JAK-STAT抑制剂。
56.一种组合物,该组合物包含BTK抑制剂(例如依鲁替尼),该组合物单独地或与CAR疗法(例如,CD19CAR疗法,例如CTL019疗法)组合用于在对其有需要的受试者中预防与CAR疗法相关的细胞因子释放综合征(CRS)中使用,其中该受试者被鉴定为或先前已经被鉴定为处于CRS的风险中,从而在该受试者中预防CRS。
57.一种在对其有需要的受试者中预防细胞因子释放综合征(CRS)例如与CAR疗法(例如,CD19CAR疗法,例如CTL019疗法)相关的CRS的方法,该方法包括将BTK抑制剂(例如,依鲁替尼)单独地或与CAR疗法组合地给予至该受试者,
其中该受试者被鉴定为或先前已经被鉴定为处于CRS的风险中,
从而在该受试者中预防CRS。
58.如权利要求56所述的用于使用的组合物或如权利要求57所述的方法,其中该受试者已经、正在或将要被给予CAR疗法,例如CD19CAR疗法,例如CTL019。
59.如权利要求56或58所述的用于使用的组合物,或如权利要求57-58所述的方法,该方法包括选择受试者进行BTK抑制剂例如依鲁替尼的给予。
60.如权利要求59所述的用于使用的组合物或方法,其中基于以下来选择受试者
(i)他或她的发展CRS的风险,
(ii)他或她的CRS诊断,和/或
(iii)他或她是否已经、正在或将要被给予CAR疗法(例如,CAR19疗法,例如CTL019疗法)。
61.如权利要求59或60所述的用于使用的组合物或方法,其中:
(i)如果该受试者被诊断为CRS,例如严重或非严重CRS,则选择该受试者进行BTK抑制剂(例如,依鲁替尼)的给予;
(ii)如果该受试者处于发展CRS的风险中(例如,被鉴定为处于发展CRS的风险中),则选择该受试者进行BTK抑制剂(例如,依鲁替尼)的给予;或
(iii)如果该受试者已经、正在或将要被给予CAR疗法(例如,CAR19疗法,例如CTL019疗法),则选择该受试者进行BTK抑制剂(例如,依鲁替尼)的给予。
62.如权利要求57-61中任一项所述的用于使用的组合物或方法,其中该BTK抑制剂选自依鲁替尼、GDC-0834、RN-486、CGI-560、CGI-1764、HM-71224、CC-292、ONO-4059、CNX-774、或LFM-A13或其药学上可接受的盐,例如其中该BTK抑制剂是依鲁替尼或其药学上可接受的盐。
63.如权利要求57-62中任一项所述的用于使用的组合物或方法,其中该CAR疗法是CAR19疗法,例如CTL019疗法。
64.如权利要求57-63中任一项所述的用于使用的组合物或方法,其中该CAR疗法(例如,CAR19疗法)和该BTK抑制剂(例如,依鲁替尼)以治疗间隔给予,并且其中该治疗间隔包含该CAR疗法的单个剂量和该BTK抑制剂的多个剂量(例如,第一和第二、以及任选地后续剂量)。
65.如权利要求57-64中任一项所述的用于使用的组合物或方法,其中将该CAR疗法的剂量在给予该BTK抑制剂的第一剂量后(例如,至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、1周、2周、3周、4周、5周或更长时间后)例如但在给予该抑制剂的第二剂量之前进行给予。
66.如权利要求57-64中任一项所述的用于使用的组合物或方法,其中将该CAR疗法的剂量与给予该BTK抑制剂的第一剂量并行地(例如,在2天内(例如,在2天、1天、24小时、12小时、6小时、4小时、2小时或更短时间内))给予。
67.如权利要求62-66中任一项所述的用于使用的组合物或方法,其中将该BTK抑制剂的一个或多个后续剂量在该BTK抑制剂的第二剂量后给予。
68.如权利要求57-67中任一项所述的用于使用的组合物或方法,其中该BTK抑制剂的剂量每天给予一次(QD)。
69.如权利要求64-68所述的用于使用的组合物或方法,其中该治疗间隔包含至少7天,例如至少7天,8天、9天、10天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月或更长时间的持续时间。
70.如权利要求64-69中任一项所述的用于使用的组合物或方法,其中该治疗间隔重复例如一次或多次,例如1、2、3、4、5次或更多次。
71.如权利要求64-70中任一项所述的用于使用的组合物或方法,其中该治疗间隔之后是一个或多个,例如1、2、3、4或5个后续治疗间隔。
72.如权利要求64-71中任一项所述的用于使用的组合物或方法,其中该CAR疗法(例如,CAR19疗法)的剂量包含至少约1x105、5x106、1x107、1.5x107、2x107、2.5x107、3x107、3.5x107、4x107、5x107、1x108、1.5x108、2x108、2.5x108、3x108、3.5x108、4x108、5x108、1x109、2x109、或5x109个细胞(例如,表达CD19CAR的细胞)。
73.如权利要求64-72中任一项所述的用于使用的组合物或方法,其中该BTK抑制剂(例如依鲁替尼(PCI-32765))的剂量(例如,每个剂量)包含约250mg、300mg、350mg、400mg、420mg、440mg、460mg、480mg、500mg、520mg、540mg、560mg、580mg、600mg(例如,250mg、420mg或560mg)的依鲁替尼。
74.如权利要求57-73中任一项所述的用于使用的组合物或方法,其中该CD19结合结构域包含表13A或14A中列出的任何CD19重链结合结构域氨基酸序列的重链互补决定区1(HCCDR1)、重链互补决定区2(HCCDR2)和重链互补决定区3(HCCDR3);以及表13A或14A中列出的任何CD19轻链结合结构域氨基酸序列的轻链互补决定区1(LCCDR1)、轻链互补决定区2(LCCDR2)和轻链互补决定区3(LCCDR3)。
75.如权利要求57-73中任一项所述的用于使用的组合物或方法,其中该CD19结合结...
【专利技术属性】
技术研发人员:S·吉尔,S·肯德利安,M·鲁艾拉,
申请(专利权)人:诺华股份有限公司,宾夕法尼亚大学托管会,
类型:发明
国别省市:瑞士;CH
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