本发明专利技术公开了一类含甲硝唑骨架的吡唑硝基咪唑衍生物、其制备方法及应用，所述由甲硝唑合成的吡唑硝基咪唑衍生物的结构如式所示，其中，R1选自H、CH3、Br、CF3、OCH3、NO2、OCH2CH3、Cl、F、I。本发明专利技术对人肝癌细胞(HEPG2)，人乳腺癌细胞(MCF-7)，人宫颈癌细胞系(HeLa细胞)以及小鼠黑色素瘤细胞(B16-F10)有明显的抑制作用，因此本发明专利技术的含甲硝唑骨架的吡唑硝基咪唑衍生物可以应用于制备抗肿瘤药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，尤其涉及含甲硝唑骨架的吡唑硝基咪唑衍生物、其制备方法及应用。
技术介绍
表皮生长因子受体和同源HER-2/ErbB-2蛋白激酶属于I型或者ErbB/HER受体酪氨酸激酶家族，与细胞的增值、存活、黏附、迁移和分化有密切联系。已成为在家族四名成员中最可行的抗肿瘤分子靶点，其他的分别是HER-3and HER-4。在乳腺、卵巢、非小细胞肺癌中经常能发现表皮生长因子受体和HER-2过度表达或者激活突变，使得它们成为这些癌症的治疗目标。表皮生长因子受体以及HER-2成为当前研究热点，它们的过度表达以及异常激活通常能导致细胞恶性转化。并且它们与术后不良、放疗和化疗耐受以及肿瘤血管生成有关。EGFR和ErbB-2的封锁已被临床验证成为肿瘤治疗的一个有吸引力的方法。在以前的研究中，甲硝唑，一种硝基咪唑类药物，由于它对低氧肿瘤或者实体肿瘤低氧区的分子标记的亲和力，已被广泛研究作为放射增敏剂使用。2-硝基咪唑衍生物，比如米索硝唑、依他硝唑，已被报道具有有效的放射增敏作用。在机制层面，硝基咪唑类衍生物表现出在肿瘤区渗透和积累的倾向，并可以进行还原反应产生可以破坏蛋白质和核酸的亲电物质，这引起相当大的关注。据我们所知，一些文献报告中描述的合成和具有EGFR抑制活性的化合物在硝基咪唑环的2位修饰已被发表。很明显，甲硝唑羟基和硝基的代谢活化中发挥关键作用。甲硝唑衍生物取代的羟基可能有希望成为开发新的，有效的和安全的导向化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类作为EGFR/HER-2抑制剂的含甲硝唑骨架的吡唑硝基咪唑衍生物、其制备方法及其在抗癌药物中的应用。技术方案：一类含甲硝唑骨架的吡唑硝基咪唑衍生物，其结构如式所示，其中，R1选自H、CH3、Br、CF3、OCH3、NO2、OCH2CH3、Cl、F、I。一种制备含甲硝唑骨架的吡唑硝基咪唑衍生物的方法，所述含甲硝唑骨架的吡唑硝基咪唑衍生物的结构如式所示，其中，R1选自H、CH3、Br、CF3、OCH3、NO2、OCH2CH3、Cl、F、I。制备方法包括如下步骤：步骤1.室温条件下，向反应容器中依次加入结构如式A所示的化合物，结构如式B所示的化合物以及无水乙醇反应。然后迅速加入NaOH搅拌，TLC跟踪反应，充分反应后，得到结构如式C所示的化合物。步骤2.依次向反应容器中加入冰醋酸，水合肼以及结构如式C所示的化合物，120℃回流，TLC跟踪反应，充分反应后，得到结构如式D所示的化合物。步骤3.依次向反应容器中加入二氯甲烷溶液，结构如式D所示的化合物，甲硝唑，以及催化剂EDC，DMAP。TLC跟踪反应，充分反应，得到结构如式E所示的化合物。式A～E中，R1选自H、CH3、Br、CF3、OCH3、NO2、OCH2CH3、Cl、F、I。含甲硝唑骨架的吡唑硝基咪唑衍生物在制备抗癌药物中的应用，其结构如式所示其中，R1选自H、CH3、Br、CF3、OCH3、NO2、OCH2CH3、Cl、F、I。一种抗癌药物，包括结构如式所示的化合物及医学上可接受的载体，其中，R1选自H、CH3、Br、CF3、OCH3、NO2、OCH2CH3、Cl、F、I。本专利技术对人肝癌细胞(HEPG2)，人乳腺癌细胞(MCF-7)，人宫颈癌细胞系(HeLa细胞)以及小鼠黑色素瘤细胞(B16-F10)有明显的抑制作用，因此本专利技术的含甲硝唑骨架的吡唑硝基咪唑衍生物可以应用于制备抗肿瘤药物。具体实施方式在某个具体的实施例中，本专利技术的制备过程和相关产物的结构式如下所述：一种制备上述含甲硝唑骨架的吡唑硝基咪唑衍生物的方法，它包括以下步骤：步骤1.在室温下，向圆底烧瓶中加入20ml无水乙醇，再依次加入化合物2a-j(5mmol)，4-甲酰基苯甲酸(5mmol)和NaOH/H2O(1∶10)(5ml)，在室温下搅拌8小时。形成沉淀物，滴加盐酸(1M)到反应溶液后滤出。从乙醇中重结晶，并用冰冷水(25mL)三次洗涤，得到纯产物3a-j。步骤2.向圆底烧瓶中加入冰醋酸20ml，再加入合成的化合物3a-j(1mmol)，与水合肼(4mmol)。在120℃下搅拌反应，回流12小时，得到化合物4a-j。步骤3.向圆底烧瓶中加入二氯甲烷溶液10ml，再加入合成的化合物4a-j(2mmol)，甲硝唑(2mmol)，EDC·HCl(3mmol)和DMAP(1mmol)。搅拌溶液56℃过夜，TLC跟踪反应，反应结束后，过滤，固体用蒸馏水洗涤，最后真空干燥，将得到的固体溶于无水乙醇重结晶提纯得到目标化合物5a-j。实施例一：2-(2-甲基-5-硝基咪唑)乙基-4-(1-乙酰基-3-苯基-4，5-二氢吡唑)苯甲酸甲酯(5a)的制备在室温下，向圆底烧瓶中加入20ml无水乙醇，再依次加入化合物2a(5mmol)，4-甲酰基苯甲酸(5mmol)和NaOH/H2O(1∶10)(5ml)，在室温下搅拌8小时。形成沉淀物，滴加盐酸(1M)到反应溶液后滤出。从乙醇中重结晶，并用冰冷水(25mL)三次洗涤，得到化合物3a。向干净的圆底烧瓶中加入冰醋酸20ml，再加入上述合成的化合物3a(1mmol)，与水合肼(4mmol)。在120℃下搅拌反应，回流12小时，得到化合物4a。向干净的圆底烧瓶中加入二氯甲烷溶液10ml，再加入合成的化合物4a(2mmol)，甲硝唑(2mmol)，EDC·HCl(3mmol)和DMAP(1mmol)。搅拌溶液56℃过夜，TLC跟踪反应，反应结束后，过滤，固体用蒸馏水洗涤，最后真空干燥，将得到的固体溶于无水乙醇重结晶提纯得到目标化合物。得淡黄色固体，产率67％，m.p.134～136℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.05(s，1H，CH)，7.84～7.77(m，4H，ArH)，7.50～7.45(m，3H，ArH)，7.35(d，J＝6.10Hz，2H，ArH)，5.65～5.59(m，1H，CH)，4.73(t，J＝3.70Hz，2H，CH2)，4.63(t，J＝3.60Hz，2H，CH2)，3.95～3.85(m，1H，CH2)，3.20～3.13(m，1H，CH2)，2.46(s，3H，CH3)，2.33(s，3H，CH3).ESI-MS：m/z461.5(M+).实施例二：2-(2-甲基-5-硝基咪唑)乙基-4-(1-乙酰基-3-(4-溴苯基)-4，5-二氢吡唑)苯甲酸甲酯(5b)的制备制备方法参考实施例一。得本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类含甲硝唑骨架的吡唑硝基咪唑衍生物，其结构如式所示，其中，R1选自H、CH3、Br、CF3、OCH3、NO2、OCH2CH3、Cl、F、I。
【技术特征摘要】
1.一类含甲硝唑骨架的吡唑硝基咪唑衍生物，其结构如式所示，
其中，R1选自H、CH3、Br、CF3、OCH3、NO2、OCH2CH3、Cl、F、I。
2.一种制备含甲硝唑骨架的吡唑硝基咪唑衍生物的方法，其特征在于，所述含
甲硝唑骨架的吡唑硝基咪唑衍生物的结构如式所示，
其中，R1选自H、CH3、Br、CF3、OCH3、NO2、OCH2CH3、Cl、F、I。
制备方法包括如下步骤：
步骤1.室温条件下，向反应容器中依次加入结构如式A所示的化合物，结
构如式B所示的化合物以及无水乙醇反应。然后迅速加入NaOH搅拌，TLC跟
踪反应，充分反应后，得到结构如式C所示的化合物。
步骤2.依次向反应容器中加入冰醋酸，水合肼以及结构如式C所示的化合
物，120℃回流，TLC跟...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱海亮，晏天龙，王鹏飞，陶翔翔，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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