通过低分子量肝素与血小板聚集抑制剂间协同作用防治各种血栓栓塞疾病的联合治疗方法技术

本发明专利技术涉及用于治疗、预防和缓解血栓栓塞疾病危险的组合治疗方法，该方法包括施用低分子量肝素（如亭扎肝素）和血小板ＧＰⅡｂ／Ⅲａ拮抗剂（如罗西非班）。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于治疗、预防和缓解血栓栓塞疾病危险的联合治疗方法，该方法包括施用低分子量肝素(如亭扎肝素)和血小板GPIIb/IIIa拮抗剂(如罗西非班(roxifiban))。
技术介绍
在多数发达国家，血栓栓塞疾病是造成残疾和死亡的主要原因，所述血栓栓塞疾病包括稳定性和不稳定性心绞痛、心肌梗塞、中风和肺栓塞。血小板糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)是纤维蛋白原和其它粘连糖蛋白的主要血小板受体，所述其它粘连糖蛋白包括纤连蛋白、玻连蛋白和von Willebrand因子。与这种受体结合的配体的干扰已经在血栓栓塞疾病的动物模型(Coller，B.S.GpIIb/IIIaAntagonistsPathophysiologic and Therapeutic Insights fromStudies of C7E3 FAB.Thromb.Haemost.781，730-735，1997)和在涉及人这个主题的有限研究(White，H.D.Unmet TherapeuticNeeds in the Management of Acute Ixchemia.Am.J.Cardiol.804A，2B-10B，1997；Tcheng，J.E.Glycoprotein IIb/IIIaReceptor InhibitorsPutting EPIC，IMPACT II，RESTORE，andEPILOG Trials Into Perspective.Am.J.Cardiol.783A，35-40，1996)中被证明是有益的。整合蛋白GPIIb/IIIa(也被称为血小板纤维蛋白原受体)是调节血小板聚集的膜蛋白。人们已公知活化血小板中的GPIIb/IIIa可结合包含粘连蛋白的四种可溶RGD，即纤维蛋白原、von Willebrand因子、纤连蛋白和玻连蛋白。术语“RGD”是指氨基酸序列Arg-Gly-Asp。纤维蛋白原和von Willebrand因子与GPIIb/IIIa的结合会导致血小板聚集。GPIIb/IIIa拮抗剂代表了一种重要的抗血小板治疗的新方法，该方法可用于治疗血栓栓塞疾病。血小板激活和凝集牵涉不稳定心绞痛和急性心肌梗塞、牵涉溶栓治疗和血管成形术后再闭塞、牵涉短暂缺血发作以及多种其它血管闭塞疾病。当血管被急性处置如血管成形术或被动脉硬化的病生理过程比较慢性地损伤时，血小板被活化并粘附在破损的表面并且血小板之间也彼此粘附。此活化、粘附和凝集可能导致血管腔中闭塞性血栓形成。由于纤维蛋白原与活化的膜结合糖蛋白复合物(GPIIb/IIIa)的结合是正常凝集的必需的组分，故GPIIb/IIIa是抗血栓药的有价值的靶向。抗血小板治疗已被用于很多心血管疾病状态中并结合以介入治疗如冠状动脉或外周搭桥、心脏瓣膜更换和经皮冠状动脉成形术(PTCA)。目前用药如阿斯匹林和噻氯匹定(TICLID)，对涉及血管闭塞的症状已显示效果，可能是由于对血小板功能的持续抑制。但是，阿斯匹林和噻氯匹定的抑制作用依赖于激活血小板的激动剂。例如，阿斯匹林在阻断激动剂如依赖于环加氧酶路径的胶原引起的血小板凝集中有效。但是，对可以通过不依赖于环加氧酶路径作用的凝血酶的浓缩物几乎是无效的。同样，抑制ADP引起的血小板凝集的噻氯匹定的抑制作用可以被激动剂的联合形式克服。利用肝素对血液凝集的作用，在临床上将其作为抗凝剂和抗血栓药。肝素属于多糖类，称为糖胺聚糖(GAGs)，并由交替1-4连接的己糖醛酸和D-葡糖胺组成。己糖醛酸和葡糖胺残基在复合形式中被硫酸化，带来了广泛的结构变化。由于其负电荷密度高，肝素能与多种蛋白质和细胞膜上的碱性氨基酸簇相互作用，如凝集蛋白酶、丝氨酸蛋白酶抑制剂、生长因子、脂蛋白和肝脂肪酶、载脂蛋白B和E、粘着基质蛋白、血小板和内皮细胞。低分子量肝素(LMWHs)，得自标准未分馏肝素(UFH)，与标准未分馏肝素同样有效预防和治疗静脉血栓形成并且副作用极少(SchaferA.I.，用于血栓形成的低分子量肝素，Hospital Practice，1997年1月15日，99-106页)。目前提供的低分子量肝素包括，例如，亭扎肝素、舍托肝素、帕那肝素(parnaparin)、那曲肝素、阿地肝素、依诺肝素、瑞肝素和达肝素(片段化蛋白)。包括与阿斯匹林或低分子量肝素一起使用的GPIIb/IIIa拮抗剂的联合治疗用于治疗血栓形成疾病，包括动脉粥样硬化动脉疾病、瓣膜性心脏病、脑血管疾病如中风、心房纤维性颤动、冠状动脉疾病如心肌梗塞和不稳定性心绞痛、冠状动脉搭桥移植、外周血管疾病、假体心血管器具如心脏瓣膜和血管移植物的血栓栓塞并发征。还预计当伴随使用血管内支架方法如经皮冠状血管成形术时这些联合治疗用来防止随后的动脉栓塞形成和再闭塞。当打算联合治疗时，必须考虑一些标准(a)每种试剂在多种血栓形成疾病中显示了显著的临床效果；(b)两种试剂以两种不同的机制和不同的能力发挥作用；(c)以调整剂量给药的这些试剂的联合可以改善效果和/或安全性。就此而言，特别是对UFH和静脉血小板GPIIb/IIIa拮抗剂在急性冠状动脉综合征(ACS)中存在临床优越性。在ACS中血小板GPIIb/IIIa拮抗剂阿昔单抗的潜在的临床益处在关键的“在预防局部缺血并发症中评价c7E3 Fab”(EPIC)和“用阿昔单抗GPIIb/IIIa阻断评价经皮动脉血管成形术对长期结果的改善”(EPILOG)实验中得以证实。在EPIC实验中，当UFH以其全剂量与阿昔单抗一起使用时发生了显著的过量出血，导致了EPILOG实验，其中使用低剂量的UFH。较低的UFH剂量带来了安全性的改善，但不能确保在EPIC中观察到的效果。同样，“在局部缺血综合征处理中血小板受体抑制”(PRISM)和“受不稳定信号和综合征限制的患者中的PRISM”(PRISM-PLUS)实验评价阿斯匹林(PRISM)或UFH加替罗非班(tirofiban)(PRISM-PLUS)的给药是否会改善在处理不稳定心绞痛中的临床结果。在PRISM-PLUS中的对照组只接受静脉内UFH。随机处理后7天内，在降低死亡、心肌梗塞或顽固性局部缺血的发生率方面，替罗非班加UFH较UFH单独使用具有更显著的效果。此发现提示UFH和GPIIb/IIIa拮抗剂联合形式使用后带来了改善的效果。GPIIb/IIIa拮抗剂与调整剂量的UFH的其它实验目前正在研究中。LMWHs与UFH相比优点显著(如下文所述)，因此，当以正确的剂量方案联合时，LMWH与血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂联合具有更大的潜在优点。专利技术概要本专利技术的目的之一在于提供治疗哺乳动物血栓症的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的(i)GPIIb/IIIa拮抗剂和(ii)阿斯匹林的联合形式或者GPIIb/IIIa拮抗剂(i)和(iii)低分子量肝素的联合形式，所述(i)GPIIb/IIIa拮抗剂选自阿昔单抗、依非巴替(eptifibatide)、替罗非班、阿米非班(amifiban)、乐达非班(lefradafiban)、西拉非班(sibrafiban)、奥泊非班(orbofiban)、塞罗非班(xemilofiban)、式(A)化合物 和式(B)化合物(罗西非班)本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗选自如下病症的方法：急性冠状缺血综合征、血栓症、血栓栓塞、血栓闭塞和再闭塞、再狭窄、短暂局部缺血发作和首次或复发的栓塞性中风，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用亚治疗剂量的低分子量肝素和亚治疗剂量的血小板ＧＰⅡｂ／Ⅲａ拮抗剂。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：PC王，SA穆萨，
申请(专利权)人：杜邦药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]