用于在受试者中诱导黑素原生成的组合物和方法技术

此处描述了包含α－ＭＳＨ类似物和透皮递送系统的组合物和用于通过局部施用这些组合物在受试者中诱导黑素原生成和／或预防ＵＶ辐射诱发的皮肤损伤的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于在受试者中诱导黑素原生成的组合物和方法背景黑皮质素包括通过在表皮中和黑皮质素-1受体(MC1R)相互作用诱导色素沉着的肽激素家族1。从一些非人动物的脑垂体腺的中间部和从暴露于UV的人皮肤中的角质形成细胞中释放的主要色素激素是α促黑素细胞激素(α-MSH)1。该13个氨基酸的肽结合至MC1R以诱导环AMP介导的信号转导，该信号转导导致从DOPA前体合成黑色素聚合物1。在人中可表达两种类型的黑色素。棕黑色色素真黑素据认为保护皮肤免受日照损伤，而淡红色、含硫色素，即褐黑素通常在据报导不易被阳光晒黑的浅肤色人群中表达2。这些不易晒黑、易于烧伤的群体通常在MC1R基因中具有缺陷且通常被认为更可能发展黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌4，5。以前曾公开α-MSH的超强衍生物美那诺坦(Melanotan)(Nle4-D-Phe7-αMSH，此处也称为“美那诺坦-1”或“MT1”)可在人志愿者中诱发晒黑皮肤。美那诺坦包含两个氨基酸取代且和天然的激素相比，其在实验系统例如蛙皮肤生物测定法中或在培养的人角质形成细胞中诱导色素沉着强大约100至1,000倍7。在人中，美那诺坦主要在皮肤中诱导真黑素合成以协同其晒黑作用8。尽管已假定促黑激素影响免疫的改变9，10，11，但所有前面的试验报导，除非施用超过用于晒黑所需要的剂量，只产生极小的副作用例如脸部发红和短暂的GI不适12。存在强有力的证据，即促黑色素肽可提供增加人皮肤的黑色素沉着的潜能。合成的MSH可用于增强正常的或浅肤色个体的皮肤色素沉着以保护其免受太阳辐射的伤害。几个研究已表明其皮肤在暴露于太阳时易于烧伤且不易晒黑的个体处于更高的非黑色素瘤皮肤肿瘤和皮肤黑色素瘤两者的风险中16，17，18。有清楚的证据表明UV辐射对人中的皮肤癌负有责任。面对臭氧层不断加重的损耗和皮肤癌的不断增加的死亡率，可证明刺激皮肤自身的晒黑“保护机制”的能力作为光防护策略是非常重要的。因此，此处描述了用于通过给受试者局部施用α-MSH类似物(这令人吃惊地在受试者中导致增加的黑色素密度)在人受试者中诱导黑色素原生成的组合物和方法。通过在受试者中增加黑色素水平，可能在受试者中减少或预防UV辐射诱发的皮肤损伤。概述此处描述了用于在受试者中诱导黑素原生成的组合物和方法。本专利技术的有利方面部分地示于下面的描述中，且根据所述描述其部分地变得明显，或可通过实施下面描述的方面来了解本专利技术的有利方面。通过所附的权利要求中明确指出的要点和组合可实现和获得下面描述的有利方面。要理解，上述的一般描述和下面的详细描述仅仅是示例性的和说明性的而不是限定性的。附图概述整合入和构成本说明书的部分的附图，举例说明了下面描述的几个方面。在所有图中相同的数字或字母代表了相同的成分。附图说明图1显示局部施用美那诺坦/TDS(MT)制剂A、B、C和E后豚鼠血浆中的美那诺坦浓度。图2显示局部施用MT制剂A、B、C和E后豚鼠血浆中的经剂量校正(dose-corrected)的美那诺坦浓度。图3显示MT制剂A、B、C和E的平均血浆美那诺坦浓度。图4显示MT制剂A、B、C和E的平均经剂量校正的血浆美那诺坦浓度。专利技术详述在公开和描述本化合物、组合物和/或方法之前，要理解下面描述的方面不限于特定的化合物、合成方法或用途，因为这些当然是可以变化的。也要理解，此处使用的术语只是为了描述特定的方面而不是意在限定。在本说明书中和随后的权利要求中，将会涉及一些术语，该术语具有下列意义在整个本说明书和权利要求中，除非上下文另外要求，术语“包含”或变化例如“包括”或“含有”将理解为包含所述实体或步骤或实体或步骤的组群但不排除任何其他实体或步骤或实体或步骤的组群的意思。必须指出的是，如在本说明书和所附的权利要求中所用的，除非上下文另外清楚地指出，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数对象。因此，例如，“药物媒介物”包括两种或更多种这样的媒介物的混合物。“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生或可能不发生，该描述包括其中所述事件或状况发生的实例或其中其不发生的实例。范围在此处可表示为从“大约”一个特定值，和/或至“大约”另一个特性值。当表示该范围时，另一个方面包括从一个特定值和/或至另一个特定值。类似地，当值通过使用先行词“大约”表示为近似值时，要理解所述特定值形成另一个方面。还要理解，各范围的端点都明显地与另一个端点显著区别且又不依赖于另一个端点。在本说明书和权利要求中，组合物或物质中的特定组分或成分的按重量计算的部分，是指该组分或成分与组合物或物质(其部分以重量表达)中任何其他成分或组分之间的重量相互关系。因此，在包含按重量计算2份组分X和按重量计算5份组分Y的混合物中，X和Y以2∶5的重量比存在，且以该比率存在而不管该混合物中是否含有其他组分。除非另外明确地指出，组分的重量百分比基于包含该组分的制剂或组合物的总重量。“预防”或“防止”是指给处于不想要的状况的风险中的受试者或系统施用组合物。所述状况包括疾病或对疾病的易感性。预防可在从状况的严重度的减少至状况的完全消除的范围内变动。“有效的量和时间”是指获得想要的结果例如在受试者中诱导黑素原生成所需的治疗量和时间。“诱导”是指启动在诱导步骤之前不存在的想要的反应或结果。术语“诱导”也包括术语“加强(potentiate)”。术语“加强”是指以和加强步骤之前相同的水平维持想要的反应或在一段时间内增强想要的反应。此处提到的术语“黑素原生成”定义为受试者通过黑素生成细胞或黑素细胞产生黑色素的能力。此处提到的术语“同源脱敏作用(homologous desensitization)”定义为当连续地暴露于激动剂时细胞反应的抑制作用。此处提到的术语“表皮组织”特别地包括受试者的皮肤。此处所用的术语“经皮的”包括使用制剂例如，但不限于局部制剂、口腔贴片剂、皮肤贴剂或透皮贴剂施用进入皮肤或穿过皮肤的化合物。此处所用的术语“局部的”包括通过使用常规局部制剂例如洗剂、喷雾剂、乳膏、凝胶或用于局部经皮递送的溶液和/或通过用于全身性和/或局部递送至受试者的表皮组织的溶液进行的施用。此处提到的术语“受试者”特别地包括哺乳动物，最特别地人。公开了混合物、组合物和组分，其可用于公开的方法和组合物，其可和公开的方法和组合物一起使用，其可用于制备公开的组合物或是公开的方法和组合物的产物。此处公开了这些和其他物质，要理解当公开这些物质的组合、亚组、相互作用、组群等时，尽管可能没有明确地公开这些混合物的各个不同个体和集体的组合与排列，但此处明确地涉及和描述了这些个体、组合和排列。例如，如果公开和描述了许多不同的α-MSH和透皮递送系统，除非另外明确地指出，α-MSH类似物和透皮递送系统的各个和每一个组合和排列都在此明确涉及。该概念用于该公开内容的所有方面，包括但不限于，制造和使用所述公开的组合物的方法中的步骤。因此，如果存在许多可进行的额外步骤，要理解可使用所述公开的方法的任何特定的实施方案或实施方案的组合进行这些额外步骤的每一步骤，和理解每一个这样的组合是明确涉及且应当被认为是公开的。此处描述了用于在人受试者中诱导黑素原生成的组合物和方法。所述组合物和方法在此增加了黑色素的产生而不诱导受试者的黑皮质素-1-受体的同源脱本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于局部施用以在受试者中诱导黑素原生成的组合物，其包含：（ｉ）透皮递送系统（ＴＤＳ）；和（ｉｉ）α－ＭＳＨ类似物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-10-8 60/617,3591.用于局部施用以在受试者中诱导黑素原生成的组合物，其包含(i)透皮递送系统(TDS)；和(ii)α-MSH类似物。2.用于局部施用以在受试者中预防UV辐射诱发的皮肤损伤的组合物，其包含(i)透皮递送系统(TDS)；和(ii)α-MSH类似物。3.权利要求1或权利要求2的组合物，其中所述α-MSH类似物选自(a)下式的化合物Ac-Ser-Tyr-Ser-M-Gln-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2其中M是Met、Nle或Lys；和(b)下式的化合物R1-W-X-Y-Z-R2其中R1是Ac-Gly-、Ac-Met-Glu、Ac-Nle-Glu-或Ac-Tyr-Glu-；W是-His-或-D-His-；X是-Phe-、-D-Phe-、-Tyr-、-D-Tyr-或-(pNO2)D-Phe7-；Y是-Arg-或-D-Arg-；Z是-Trp-或-D-Trp-；和R2是-NH2；-Gly-NH2；或-Gly-Lys-NH2。4.权利要求1或权利要求2的组合物，其中α-MSH类似物是环状类似物，其中分子内相互作用存在于(1)位置4的氨基酸残基和位置10或11的氨基酸残基之间，和/或(2)位置5的氨基酸残基和位置10或11的氨基酸残基之间。5.权利要求4的组合物，其中所述分子内相互作用是二硫键或其他共价键。6.权利要求1或权利要求2的组合物，其中α-MSH类似物选自Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-Gly-Pro-Val-NH2Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-Gly-Pro-Val-NH2Ac-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-Gly-Pro-Val-NH2Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-Gly-Pro-Val-NH2Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-NH2Ac-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-NH2Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-NH2Ac-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn-NH2Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn-NH2Ac-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab-NH2Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab-NH2Ac-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Dpr-NH2Ac-Nle-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Lys-NH2Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-NH27.权利要求1或权利要求2的组合物，其中α-MSH类似物选自8.权利要求1或权利要求2的组合物，其中α-MSH类似物是[D-Phe7]-alpha-MSH，[Nle4，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Ser1，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Tyr2，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Ser3，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Met4，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Glu5，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-His6，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Phe7，D-Arg8]-alpha-MSH，[D-Phe7，D-Trp9]-alpha-MSH，[D-Phe7，D-Lys11]-alpha-MSH，[D-Phe-7，D-Pro12]-alpha-MSH，[D-Phe7，D-Val13]-alpha-MSH，[D-Ser1，Nle4，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Tyr2，Nle4，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Ser3，Nle4，D-Phe7]-alpha-MSH，[Nle4，D-Glu5，D-Phe7]-alpha-MSH，[Nle4，D-His6，D-Phe7]-alpha-MSH，[Nle4，D-Phe7，D-Arg8]-alpha-MSH，[Nle4，D-Phe7，D-Trp9]-alpha-MSH，[Nle4，D-Phe7，D-Lys11]-alpha-MSH，[Nle4，D-Phe7，D-Pro12]-alpha-MSH，[Nle4，D-Phe7，D-Val13]alpha-MSH， [Nle4，D-Phe7]-alpha-MSH4-10，[Nle4，D-Phe7]-alpha-MSH4-11，[D-Phe7]-alpha-MSH5-11，[Nle4，D-Tyr7]-alpha-MSH4-11，[(pNO2)D-Phe7]-alpha-MSH4-11，[Tyr4，D-Phe7]-alpha-MSH4-10，[Tyr4，D-Phe7]-alpha-MSH4-11，[Nle4]-alpha-MSH4-11，[Nle4，(pNO2)D-Phe7]-alpha-MSH4-11，[Nle4，D-His6]-alpha-MSH4-11，[Nle4，D-His6，D-Phe7]-alpha-MS...

【专利技术属性】
技术研发人员：MJ克莱尼格，KB克贝，BI小派特森，
申请(专利权)人：克里纽沃药物有限公司，
类型：发明
国别省市：AU[]