供注射用的头孢他美复合物制造技术

本发明专利技术涉及供注射用的头孢他美复合物，它是以第三代头孢菌素类抗菌素头孢他美或盐酸头孢他美为有效成分与助溶性成分碱性氨基酸或碱金属、碱土金属的无机、有机酸盐制成的注射用药物组合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及以第三代头孢菌素类抗菌素头孢他美或盐酸头孢他美为有效成分与助溶性成分碱性氨基酸或碱金属、碱土金属的无机、有机酸盐制成的注射用药物组合物。然而，经研究发现，该药仍存在以下几点缺点(1)目前上市的剂型为片剂及糖浆剂，但由于该药在水中溶解度小，导致这些口服制剂的生物利用度较低，片剂的绝对生物利用度为50％，而糖浆剂的绝对生物利用度仅在38-47％之间，其余部分被排出体外，造成很大浪费；另外正由于溶解度较小的原因，其无法直接制成注射剂，(2)该药由于口服而导致出现一系列不良反应，包括胃肠道功能紊乱，尤以腹泻为主，并伴有恶心、呕吐等现象；(3)盐酸头孢他美特戊酯的生产过程中，由头孢他美游离酸经成酯，再酸化成盐，其收率最高只能达到80％，导致成本偏高；(4)盐酸头孢他美特戊酯的合成是由头孢他美酸与特戊酸溴甲酯发生酯化反应所得，目前的工艺得到的产品有关物质易超标，难以控制；(5)多数β-内酰胺类抗生素在反应水溶液中，有降解产生高聚物的趋势，高聚物会给制剂带来相当大的毒性，从而降低制剂的优良性质，头孢他美在成酯、酸化成盐的过程中不可避免存在同样的问题。本专利技术提供了一种可用于注射的头孢他美制剂，该制剂可充分发挥头孢他美的抗菌作用，克服了头孢他美口服制剂带来的缺陷。本专利技术提供了一种头孢他美组合物，该组合物包括如下组分组分a.头孢他美或盐酸头孢他美组分b.碱性氨基酸或碱金属、碱土金属的无机、有机酸盐。本专利技术的组合物，其中组分b的碱性氨基酸、碱金属或碱土金属的无机或有机酸盐为助溶剂，本专利技术的组合物是将组分a和组分b混合制成。本专利技术的制剂具有水溶性高，成本低，稳定性好，水溶液pH值适中的特点，且便于工业化生产并可用于医疗用途。头孢他美及盐酸头孢他美的分子结构中含有酸性基团，可以和碱性物质成盐，但使用强碱性物质成盐，会使该盐在制剂过程中产生有害成分。本专利技术发现，将头孢他美或盐酸头孢他美与碱性氨基酸或碱金属、碱土金属的无机或有机酸盐混合，可制成直接供注射用的头孢他美复合物，无须先制成盐，同时可避免有害成分。本专利技术发现，本专利技术的供注射用的头孢他美复合物和头孢他美(即头孢他美游离酸也称头孢他美酸)通过薄层检查，结果表明供注射用的头孢他美复合物所显主斑点与头孢他美游离酸的Rf值相同，说明它们的水溶液易于释放出头孢他美，在体内发挥抗菌作用。本专利技术的组合物中所使用的碱性氨基酸、碱金属或碱土金属的无机或有机酸盐为医药上允许使用的辅料，毒性很小，且它能与头孢他美酸或盐酸头孢他美生成具有足够水溶性的盐，水溶液的pH值为7.0～9.5，接近人体血液的pH值，对血管几无刺激性，所制成的供注射用的头孢他美复合物在水溶液中易于释放出头孢他美，能迅速而充分地发挥药效，可用于头孢他美的全部适应症。本专利技术的组合物的组分b是碱性氨基酸或碱金属、碱土金属的无机或有机酸盐，其中的碱性氨基酸，是L-精氨酸、D-精氨酸、DL-精氨酸、组氨酸、赖氨酸等，其中的碱金属或碱土金属的无机酸盐，是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸镁、碳酸氢镁、碳酸锌、碳酸氢锌等，有机酸盐分别为枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、草酸盐的钠、钾、钙、镁、锌盐，优选的是L-精氨酸、赖氨酸、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾，最优选的是L-精氨酸、碳酸钠。本专利技术从技术角度来看，有明显的优点一、以碱性氨基酸、碱金属或碱土金属的无机或有机酸盐为助溶剂，与头孢他美或盐酸头孢他美无菌粉混合而成的制剂溶解度大大提高，更利于人体吸收；二、该制剂中的有关物质(有害成分)较盐酸头孢他美特戊酯有明显降低。本专利技术的组合物，其中组分a和组分b的比例可以是1-5∶1，优选的是1-3∶1，最优选的比例如头孢他美酸与碳酸钠的比例为8∶1(质量比)，溶解度为16.4023g/100ml，水溶液pH值为7.45，有关物质0.27％；盐酸头孢他美与L-精氨酸的比例为1.25∶1(质量比)，溶解度为17.548g/100ml，水溶液pH值为5.74，有关物质小于1％；盐酸头孢他美与碳酸钠的比例为2.4∶1(质量比)，溶解度为21.332g/100ml，水溶液pH值为8.47，有关物质小于1％。以下通过不同比例的溶解度实验说明本专利技术的有益效果溶解度试验一、取头孢他美酸无菌粉与碳酸钠的无菌粉按不同比例混合检测溶解度、pH值及有关物质，结果见表表一头孢他美酸碳酸钠 上表及图1表明，供注射用的头孢他美复合物(头孢他美酸∶碳酸钠3∶1)在水中有很好的溶解度，且pH值适中，有关物质合格。二、取盐酸头孢他美无菌粉分别与L-精氨酸、碳酸钠的无菌粉按不同比例混合检测溶解度、pH值及有关物质，结果见表表二盐酸头孢他美L-精氨酸 表三盐酸头孢他美碳酸钠 以上表二、三及图2、图3表明，供注射用的头孢他美复合物(盐酸头孢他美∶L-精氨酸1.25∶1和盐酸头孢他美∶碳酸钠2.4∶1)在水中有很好的溶解度，且pH值适中，有关物质合格。薄层、析晶实验以头孢他美酸∶L-精氨酸1∶1(质量比)为例一、TLC实验材料硅胶GF254薄层板，甲醇∶乙酸乙酯(1∶1)为展开剂，碘显色。取本品溶液适量，加水稀释成每1ml中约40mg(相当于20mg头孢他美)的溶液，作为供试品，另取头孢他美酸(精制品)适量，加无水甲醇制成每1ml中约含20mg头孢他美的溶液，作为对照品，照薄层色谱法(中国药典1995年版二部附录VB)试验，吸取上述溶液5μl，点于硅胶GF254薄层板上，以甲醇∶乙酸乙酯(1∶1)为展开剂，展开后晾干，置于碘缸显色，结果表明供试品与对照品的主斑点Rf值相同。由上述实验结果可以看出供注射用的头孢他美复合物在水中易分解为头孢他美酸及相应的L-精氨酸，说明头孢他美游离酸经与L-精氨酸混粉后，其稳定性不受影响。三、药效及毒理实验比较 实验药品供注射用的头孢他美复合物作为供试品；以盐酸头孢他美特戊酯原料及其片剂作为对照品。(1)药效实验体外抗菌试验结果表明供注射用的头孢他美复合物对伤寒杆菌、福氏痢疾杆菌、嗜血流感杆菌、溶血性链球菌、克氏肺炎杆菌等具有较强的抗菌活性，其MIC50分别为0.5、0.25、≤0.03125、0.25mg/L。体内抗菌试验结果表明供注射用的头孢他美复合物对小鼠体内溶血性链球菌和大肠杆菌感染有明显的治疗保护作用；其对二株溶血性链球菌的ED50和95％可信限分别为0.74(0.56～0.96)和0.94(0.68～1.29)mg/kg，对二株大肠杆菌的ED50和95％可信限分别为2.54(1.84～3.49)和2.72(1.98～3.72)mg/kg，供注射用的头孢他美复合物对二种细菌感染有显著的保护作用。(2)急性毒性实验盐酸头孢他美特戊酯小鼠口服给药LD50值大于4000mg/kg，头孢他美L-精氨酸混粉注射给药的LD50为2074.3mg/kg，95％可信限为1867.3～2304.2mg/kg，说明供注射用的头孢他美复合物的毒性不大。(3)局部用药毒性实验供注射用的头孢他美复合物没有血管刺激性，不会引起过敏和溶血。附图说明图1为头孢他美酸无菌粉与碳酸钠的无菌粉按不同比例混合检测溶解度、pH值及有关物质的曲线，其中，X轴代表头孢他美酸∶碳酸钠本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种注射用头孢他美组合物，其特征在于，包括如下组分： 组分ａ．头孢他美或盐酸头孢他美 组分ｂ．碱性氨基酸或碱金属、碱土金属的无机、有机酸盐。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：何广卫，李丰，吴强，
申请(专利权)人：何广卫，
类型：发明
国别省市：34[中国|安徽]