非布索坦的新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术公开了非布索坦的新晶型及其制备方法，所述晶型的制备方法采用四氢呋喃作为溶剂，该晶型静电小，具有良好的溶出度，在制备药物制剂过程中不需要微粉化或制成固体分散体等其他处理方式，按照常规制剂工艺即可得到溶出度好的制剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及非布索坦的新晶型K及其制备方法，该晶型静电小，具有良好的溶出度，适合与常规药用辅料制备具有优良溶出度的固体制剂。
技术介绍
非布索坦(Febuxostat)化学名为2- (3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸，为新型的非嘌呤类XOR抑制剂，其对XOR具有高度选择性，并对氧化型和还原型的XOR均具有显著的抑制作用，临床上用于治疗尿酸过高症。非布索坦有多种晶型，中国专利CN1275126记载了由日本帝人公司专利技术的A、 B、 C、 D、 G晶型和无定形及其制备方法，其中A、 C、 G晶型相对稳定，从工业优越性考虑优选A晶型；中国专利CN101139325A记载了由上海医药工业研究院专利技术的I、 II晶型及其制备方法，其中I晶型吸湿性低，相对稳定；CN1970547A记载了由重庆医药工业研究院专利技术的H、 I、 J晶型及其制备方法，认为三种新晶型均稳定，适合制剂工艺过程；CN101085761A记载了由上海华拓医药科技发展股份有限公司专利技术的非布索坦微晶及其组合物，该专利是基于之前文献报道的所有晶型制成药物制剂后溶出度不理想而开发的新晶型，溶出度较其他晶型有明显提高。本专利技术人在研究非布索坦的晶型过程中，发现虽然CN101085761A中提到的微晶溶出度理想，但该晶型静电较大，在制剂过程中需要辅料较多，操作极其繁琐，且溶媒量较大，环保压力大，不利于工业化生产。本专利技术人意外发现非布索坦存在另外一种新晶型，该晶型吸湿性小，稳定性好，无需特殊制剂工艺过程制备的制剂溶出即略优于非布索坦微晶，同时与微晶相比，该晶型结晶粉末静电小，操作简单，溶媒使用量少，成本低，在工业化方面具有明显优越性。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种稳定性好，静电小，具有良好溶出度的非布索坦新晶型，即K晶型。本专利技术还提供制备K晶型的方法及其药用组合物。本专利技术的非布索坦K晶型的特征该晶体的粉末X-射线衍射图20有以下吸收峰4.82士0.2， 6.64±0.2， 6.88±0.2， 7.22±0.2, 11.74±0.2， 12.82±0.2， 13.28±0.2，16豫0.2， 16,50±0.2， 17.50±0.2， 20.98±0.2， 22.02±0.2， 23.00±0.2， 23.82±0.2，24.70±0.2， 25.18±0.2， 25.84±0.2， 26.68±0.2，见图1。该晶体红外光谱图在1692.5cm、 825.5 cm—1处具有可将其与其他晶型区别开来的特征吸收峰，见图2。本专利技术的K晶型是将非布索坦与四氢呋喃加热溶解后，浓縮结晶得到。四氢呋喃的用量为非布索坦的2 10倍，优选4倍；加热所需温度约为20~70°C，优选40°C。本专利技术还涉及非布索坦K晶型的药物组合物，该组合物以片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、口服液、分散片、速崩片、速溶片、缓释片、控释片的形式存在，非布索坦晶型K与适宜的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂(也可加适合的矫味剂)经混合，制粒，压片(必要时可包衣)后制成片剂；加入稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粘合剂经混合、制粒、灌装等制成胶囊、颗粒剂、干糖浆；加入甜味剂、矫味剂、水等经适宜工艺而制成口服液。使用非布索坦K晶型制成各种口服制剂因原料的溶出性能好而吸收完全。本专利技术从技术角度来看，有明显的优点 一、该晶型吸湿性小，稳定性好；二、用该晶型，无需特殊制剂工艺过程制备的制剂溶出即略优于非布索坦微晶，优于其它晶型；三、与微晶相比，该晶型结晶粉末静电小，操作简单，制成制剂时，无需添加大量稀释剂；四、该晶型制备时，溶媒使用量少，成本低，在工业化方面具有明显优越性。以下通过对比实验说明本专利技术的有益效果晶体I 、 II、 A、 B、 C、 D、 G、 H、 I、 J、 KI:乙酸乙酯作溶剂制得II:氢氧化钠和乙醇作溶剂制得A-相对的稳定晶型(亚稳态)B:由水合物G通过减压干燥制得C:通过溶剂介质的多晶型转换制备得到D:甲醇化物，其在低温减压条件下，从甲醇溶剂或甲醇与水形成的混合溶剂中经重结晶得到G:水合物H、 I、 J:由&CN (乙腈或丙腈或它们的混合物)加热溶解后减压过滤得到K:由四氢呋喃浓缩结晶制得以上晶体I 、 II、 A、 B、 C、 D、 G、 H、 I、 J均为现有技术。 1、非布索坦不同晶型的吸湿性测定及对比性实验 在湿度75%和92.5%条件下放置24小时，各晶型吸湿性<table>table see original document page 5</column></row><table>结论晶型I在高湿条件下比较稳定，晶型II、D略有吸湿性，晶型A吸湿性最强，晶型C在75。/。相对湿度、25。C条件下能长期支持，且在化学上稳定。晶 型K吸湿性小。2、非布索坦不同晶型的稳定性对比实验 储存条件l: 40摄氏度/相对密度75%条件下，在密封状态储存3和6个月 储存条件2: 40摄氏度/相对密度75%条件下，在非密封状态储存1和3个月 比较结果如下表<table>table see original document page 5</column></row><table>分别取H、 I、 J、 K晶体，每种晶体各分取适量置于编号Hi、 h、 ^、 K1; H2、I2、 J2、 K2; H3、 I3、 J3、 K3的平皿中分置下述条件下(储存条件l: 45001x± 500k光照，储存条件2: 6(TC高温，储存条件3:相对湿度92.5%高湿)进行 的稳定性试验。测定结果如下表所示。表3强光照射稳定性考察(45001x士5001x)<table>table see original document page 5</column></row><table><table>table see original document page 6</column></row><table>X射线粉末衍射均未发生变化，证明其仍保持原来晶型。与试验开始前相比，在 整个试验期间每种多晶型中的杂质总量没有改变，证明这几种晶型是相当稳定的， 适合于药剂的制造和长期的贮存。 3、非布索坦不同晶型过筛难易对比试验结果见下表 表6:<table>table see original document page 7</column></row><table>结论晶型K过筛容易，便于制剂的工业化生产。 4、非布索坦在不同溶媒中的溶解度对比试验结果如下表表7:<table>table see original document page 7</column></row><table>结论由图中数据可以看出，溶媒四氢呋喃的使用量最少，则合成K晶型最经济， 成本较低。 附图说明图1、本专利技术实施例1非布索坦晶型K的粉末X-射线衍射图； 图2、本专利技术实施例1非布索坦晶型K的红外光谱图； 具体实施例方式以下本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种非布索坦的α晶型，其特征在于：该晶体的Ｘ射线粉末衍射图的反射角２θ在接近６．７０，７．２６，９．４０，１２．８６，１３．４２，１６．４８，１９．７０，２２．１０，２３．１６，２３．８６，２５．０２，２５．９２，２６．７４，２８．３４和４０．４８°处具有特征峰。

【技术特征摘要】
1、一种非布索坦的K晶型，其特征在于，该晶体的粉末X-射线衍射图2θ有以下吸收峰4.82±0.2，6.64±0.2，6.88±0.2，7.22±0.2，11.74±0.2，12.82±0.2，13.28±0.2，16.00±0.2，16.50±0.2，17.50±0.2，20.98±0.2，22.02±0.2，23.00±0.2，23.82±0.2，24.70±0.2，25.18±0.2，25.84±0.2，26.68±0.2。2、 如权利要求1所述的晶型，其特征在于，红外光谱图在1692.5cm、 825.5 cm—1处有特征吸收峰。3、 权利要求l所述的晶型的制备方法，其特征在于，通过将非布索坦溶解、浓縮并结晶的方法得到产品，其特征在于，所述溶解使用四氢呋喃作溶剂。4、 如权利要求3所述的制备方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：何广卫，李丰，吴强，刘为中，
申请(专利权)人：何广卫，
类型：发明
国别省市：34[中国|安徽]