地洛他定多元酸碱金属或碱土金属盐复合盐及其药用组合物制造技术

本发明专利技术涉及８－氯－６，１１－二氢－１１－（４－亚哌啶基）－５Ｈ－苯并［５，６］环庚并［１，２－ｂ］吡啶，即称作地洛他定（Ｄｅｓｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）的多元酸碱金属或碱土金属盐复合盐及以该复合盐为活性成分制成的药用组合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及8-氯-6，11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并环庚并吡啶，即称作地洛他定(Desloratadine)的多元酸碱金属或碱土金属盐复合盐及以该复合盐为活性成分制成的药用组合物。
技术介绍
地洛他定是非镇静抗组胺药氯雷他定(loratadine)的活性代谢物，可选择性抑制H1受体。美国专利5,595,997(1997.1.21授权)提出，地洛他定既可提供有效的、无镇静作用的抗组胺治疗，也可避免许多常与普通抗组胺剂以及其它非镇挣抗组胺剂(尤其例如氯雷他定、特非那丁和阿司咪唑)给药有关的常见严重副作用。重要的是，已知地洛他定在肿瘤促进作用中的活性比氯雷他定的低5至7倍，而地洛他定在组胺受体上的有效性至少比氯雷他定高约20倍。因此，与氯雷他定相比，地洛他定作用更强，安全性更好，目前已在全世界范围内上市应用。然而，CN98802313.X揭示地洛他定制剂处方中不能在有水存在的前提下含有单糖和二糖尤其是乳糖，否则药物的稳定性极差。即在其典型制备和储存条件下，乳糖和地洛他定能形成一种棕色产物，其中地洛他定高度降解。棕色的强度一般取决于地洛他定的含量、储存条件(例如湿度和温度)以及储存期的长短。提出的解决方法有两种(1)在地洛他定及其药用盐的药物组合物中不使用单糖和二糖尤其是乳糖；(2)即使必须使用，第一可以采取将地洛他定及其药用盐与单糖和二糖尤其是乳糖隔绝的方式即首先将地洛他定及其药用盐包衣或制成微囊后，再与乳糖混合的方式。第二，也可以通过严格控制无水条件的方式。在这两种条件下，地洛他定及其药用盐原料与乳糖混合也可维持其稳定性。但是，需要指出的是乳糖是在许多药物剂型，例如片剂、胶囊或粉剂中常用作填充剂的化合物，在药物组合物处方中不使用单糖和二糖尤其是乳糖，会给生产上带来不便，且影响药品的质量。后两种条件只能部分增加原料的稳定性，且操作烦琐，代价较高。更需要进一步指出的是由于地洛他定在水中溶解度较低，25℃水中的溶解度仅为0.0723mg/ml，可能直接影响其在体内的吸收，而不能充分发挥药效。
技术实现思路
本专利技术公开了地洛他定多元酸碱金属或碱土金属盐复合盐及其药物组合物。本专利技术的复合盐具有良好稳定性、水溶性好、pH值适中，同时解决了地洛他定不能和糖类物质配伍生产制剂的缺陷。由于地洛他定的分子结构中有一个氨基，因此有可能是一摩尔的地洛他定与一当量的酸性基团反应而生成盐。本专利技术人经各种试验条件研究表明只要将地洛他定与含有等当量酸性基团的多元酸碱金属或碱土金属盐反应，就可使其变成水溶性盐。这里所说的等当量对于多元酸钠盐而言是指其中剩余的羧基；对于无机多元酸盐而言是指无机多元酸盐中多余的酸性基团。例如枸橼酸氢二钠盐中含有一个羧基，这样一摩尔的地洛他定可与一摩尔的枸橼酸氢二钠盐反应生成相应的水溶性复合盐；亚硫酸氢钠中含有一个酸性基团，这样一摩尔的地洛他定可与一摩尔的亚硫酸氢钠反应生成相应的水溶性复合盐。其它多元酸碱金属盐可依次类推。本专利技术人在研究中发现地洛他定多元酸碱金属或碱土金属盐复合盐通过薄层检查，结果表明地洛他定多元酸碱金属或碱土金属盐的复合盐所显主斑点与地洛他定主斑点的Rf值相同，说明它们的水溶液易于释放出地洛他定，在体内能发挥与地洛他定相同的作用。动物实验也得出了同样的结果。本专利技术中所说的多元酸碱金属或碱土金属盐必须是医药上允许的，而且它要能与地洛他定生成具有足够水溶性的盐；它的水溶液pH值要适宜，能保证所含地洛他定不受破坏；另外所形成的复合盐在水溶液中易于释放出地洛他定，以保证它能迅速而充分地发挥药效。本专利技术的地洛他定多元酸碱金属或碱土金属盐复合盐，其中的多元酸，是枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、草酸、磷酸、硫酸、亚硫酸，其中的碱金属或碱土金属，是钠、钾、钙、镁、锌，优选的是枸橼酸氢二钠盐、枸橼酸二氢钠盐、酒石酸氢钠盐、琥珀酸氢钠盐、富马酸氢钠盐、马来酸氢钠盐、草酸氢钠盐、硫酸氢钠盐、亚硫酸氢钠盐、磷酸氢二钠盐，最优选的是枸橼酸氢二钠盐、枸橼酸二氢钠盐、酒石酸氢钠盐。本专利技术还涉及地洛他定多元酸碱金属或碱土金属盐复合盐的药物组合物，该组合物以片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、口服液、分散片、速崩片、速溶片、缓释片、控释片的形式存在，地洛他定多元酸碱金属或碱土金属盐复合盐加入适宜的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂(也可加适合的矫味剂)经混合，制粒，压片(必要时可包衣)后制成片剂；加入稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粘合剂经混合、制粒、灌装等制成胶囊、颗粒剂、干糖浆；加入甜味剂、矫味剂、水等经适宜工艺而制成口服液。使用地洛他定多元酸碱金属或碱土金属盐复合盐制成各种口服制剂因原料的溶解性能好而吸收完全，生物利用度高于以地洛他定原料制成的各种口服制剂。本专利技术从技术角度来看，有明显的优点一、在地洛他定多元酸碱金属或碱土金属盐复合盐的片剂处方中加入乳糖，稳定性明显好于以地洛他定为原料的片剂；二、由于地洛他定多元酸碱金属碱土金属盐复合盐水溶性良好，进入体内后利于吸收。本专利技术药物组合物还包括但不限于一种其他药物成分，与它们组成的复方药物组合物，所述组合物中除地洛他定多元酸碱金属碱土金属盐复合盐组分外，还可以含有治疗有效量的非甾类抗炎剂或其它非麻醉性镇痛药，例如乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、双氯芬酸钠或萘普生。还可含有减充血剂，如盐酸伪麻黄碱。还可含有止咳去痰剂，如氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚。本专利技术优选的复方组合物的配方有地洛他定枸橼酸氢二钠复合盐、对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬。如此的复方组合物有利于咳嗽、感冒、感冒类和/或流感症状以及烦闷、疼痛、头痛、发热以及与此有关的全身不适。以地洛他定多元酸碱金属或碱土金属盐的复合盐为原料制成的各种药物组合物均适用于地洛他定的各种适应症。所述组合物有利于许多组胺诱发型疾病的治疗，所述组胺诱发型疾病包括但不限于过敏性鼻炎、过敏性哮喘、荨麻疹、症状性皮肤划纹症、糖尿病性视网膜病和其它与糖尿病有关的小血管疾病。以下通过对比实验说明本专利技术的有益效果地洛他定多元酸碱金属或碱土金属盐复合盐的溶解度测定及对比性实验分别精密称取地洛他定多元酸盐或地洛他定多元酸碱金属盐复合盐适量置25ml量瓶中，加5ml水溶解并置水浴恒温振荡器中(25℃)振荡半小时，如全部溶解，继续加样品至振荡半小时不溶解为止，过滤，取续滤液用水稀释制成供试品溶液。随后用高效液相色谱(HPLC)在256nm处进行分析。表1 地洛他定多元酸盐及其多元酸钠盐复合盐的溶解度比较样品名称 溶解度(mg/ml)地洛他定0.0723马来酸地洛他定 116.28富马酸地洛他定 4.12草酸地洛他定4.13酒石酸地洛他定 3.63地洛他定酒石酸氢钠复盐 170.38地洛他定亚硫酸氢钠复盐 54.79地洛他定枸橼酸氢二钠复盐399.67从表1可明显得出这样的结论地洛他定多元酸盐的溶解度大大高于地洛他定(约为50～1608倍)，而地洛他定酒石酸氢钠复合盐的溶解度是酒石酸地洛他定的47倍。薄层、析晶实验1、薄层层析实验材料硅胶GF254薄层板；乙酸乙酯-甲醇-氨水(20∶2∶0.5)为展开剂；紫外显色。取本品溶液适量，加水稀释成每1ml中约含32mg(相当于20mg地洛他定)的溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
地洛他定多元酸碱金属或碱土金属盐复合盐，其特征在于，它由地洛他定与生理上可接受的有机或无机多元酸碱金属或碱土金属盐按等当量酸性基团反应生成。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：何广卫，李家明，李丰，何广安，林建益，吴强，
申请(专利权)人：何广卫，
类型：发明
国别省市：34[中国|安徽]