稳定的庚铂溶液制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种稳定的庚铂溶液制剂，特别是一种抗肿瘤的药学上稳定的庚铂溶液制剂及其制备方法，该制剂含有药物活性成分庚铂和适合配制注射液的药物可接受的载体，载体可以起到助溶、稳定、防腐、增溶、缓冲等作用。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物制剂，特别是一种抗肿瘤的药学上稳定的庚铂溶液制剂及其制备方法。韩国鲜京制药工业株式会社(Sunkyong Industries)开发上市的庚铂制剂为冻干粉针(商品名Sunpla)，在病人给药前要先用合适的溶液溶解，然后用稀释剂(如用500ml5％的葡萄糖溶液)进一步稀释。冻干产品存在一些不可避免的缺陷。首先，冻干粉针的制备过程相对复杂且操作成本昂贵。此外，冻干产品使用时需要用前将产品溶解，然后进行稀释，这就增加了微生物污染的风险，与经过滤灭菌或加热(最后的)灭菌的溶液产品比较，冻干产品具有更大的灭菌失败的风险；同时冻干产品在重配时具有不完全溶解的潜在性，存在产生不符合注射产品要求的颗粒的风险。庚铂的含水溶液通常不稳定，特别是对光照和热的环境下更加不稳定。庚铂的含水溶液随时间的推移会降解产生一定的杂质。由于药物制剂中存在的杂质量在许多情况下会影响制剂的毒理学特性，所以，期望开发稳定的庚铂溶液制剂，使其产生的杂质量明显降低，有利于提高产品质量。本专利技术的目的在于提供一种稳定的非冻干型的庚铂注射液。本专利技术的目的在于提供一种稳定的含有庚铂、稳定剂和可药用载体的庚铂溶液制剂，及其制备方法。本专利技术的庚铂溶液制剂，含有活性成分庚铂的量为0.1～10mg/ml，优选量为1～5mg/ml，更优选为2～3mg/ml，最优选的为2.5mg/ml。本专利技术的稳定的庚铂溶液制剂，其中含有稳定量的丙二酸或其碱金属盐，其存在的适宜摩尔浓度为5×10-5M～1×10-1M，优选为5×10-5M～1×10-2M，更优选为1×10-4M～2×10-3M。本专利技术的庚铂溶液制剂中，丙二酸或其碱金属盐具有稳定庚铂溶液的作用。本专利技术的庚铂溶液制剂的pH值通常在3.5～8的范围内，优选为4～7，更优选为5～7。本专利技术的可药用载体包括用于配制本专利技术庚铂溶液制剂的各种溶剂。可以是一种或多种适宜溶剂，或水与一种或多种其它适宜溶剂的混合物。优选的溶剂是水或者水与一种或多种其它适宜溶剂的混合物，更优选的，溶剂是水，所用的水优选是纯水，即无菌注射用水。制备本专利技术庚铂溶液制剂的一个优选方法包括下列步骤(a)混合可药用载体与稳定化量的丙二酸或其碱金属盐，优选在50℃～60℃进行；(b)将庚铂溶解在所述混合物中，优选在50℃～60℃进行；(c)冷却步骤(b)得到的混合物，优选冷却至约室温，调节pH值并将其维持在约4～约7，且用可药用载体补足至终体积；(d)过滤步骤(c)得到的溶液；以及(e)任选的，灭菌处理步骤(d)得到的产品。(f)上述步骤(b)～(e)优选在黑暗或极弱光条件下进行。上述方法可以很方便的于存在或不存在惰性气氛的条件下进行，但是，优选在惰性气氛如氮气下进行。本专利技术制剂可以通过过滤或加热(终灭菌)进行灭菌，而不会负面影响制剂的质量。与冻干粉末形式的庚铂不同，本专利技术的制剂制造成本低廉且生产过程简单。本专利技术的制剂较不含丙二酸或其碱金属盐的制剂稳定性更优，产生的杂质更少。本专利技术的药物制剂，适用于庚铂冻干粉针剂适用的各种肿瘤疾病，庚铂的一般给药量，按体表面积计算，每平方米静脉注射360mg，视血液学和肝脏毒性酌情调整剂量，具体病例应遵医嘱。实施例1庚铂溶液制剂的制备取新鲜注射用水18,000ml置于配料罐中，加入0.8g的丙二酸钠，搅拌溶解；在黑暗或极弱光条件下，精密称取50g的庚铂原料，缓缓加入快速搅拌的上述溶液(60℃左右)，搅拌至庚铂完全溶解，再继续搅拌10分钟；在上述溶液中加入针用活性炭(0.01％)，搅拌15分钟，过滤脱炭，适量注射用水洗涤滤器，合并滤液与洗涤液；冷却至室温，加注射用水至全量20000ml，继续搅拌15分钟，然后在避光条件下，用0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液灌装入20ml的安瓿中，熔封；在115℃热压灭菌30分钟即可。稳定性实验按实施例1的类似方法配制含2.5mg/ml庚铂的溶液，其中不含丙二酸，也不含丙二酸钠，余制备工艺同实施例1，暂称该法制得产品为“不含稳定剂的处方”，见表1。将实施例1和“不含稳定剂的处方”的制剂在光照(4000lx)、高温(60℃)条件下进行稳定性比较试验，分别于5、10天取样，用HPLC法检查降解产物，表明本专利技术产品的稳定性加强。参见表2、表3。表1实施例1与“不含稳定剂的处方”的组成组成实施例1不含稳定剂的处方庚铂(mg)50.0 50.0丙二酸(mg) 0.55.0注射水加至(ml) 20 20表2实施例1和不含稳定剂的处方在60℃条件下实验结果天外观色泽 降解产物(％)0 无色澄清 0.23实施例1 5 无色澄清 0.2510无色澄清 0.280 无色澄清 0.31不含稳定剂 5 无色澄清 0.47的处方 10无色澄清 0.78表3实施例1和不含稳定剂的处方在光照试验(4000Lx)条件下实验结果天外观色泽 降解产物(％)0 无色澄清 0.23实施例1 5 无色澄清 0.2810无色澄清 0.350 无色澄清 0.31不含稳定剂 5 无色澄清 0.70的处方 10无色澄清 0.90对实施例1的制剂，我们进行了刺激、过敏和溶血试验结果该制剂对家兔的血管、皮下组织无明显刺激反应，也不产生溶血和过敏现象，临床应用比较安全。将本专利技术按实施例1制备产品，产品置于40℃、相对湿度为75％的条件下6个月，结果产品比较稳定。参见表4。表4实施例1产品的稳定性结果产品 时间性状pH值含量(％) 降解产物(％)0月 无色澄明液体6.08101.130.211月 无色澄明液体6.07101.230.2212月 无色澄明液体6.04101.890.223月 无色澄明液体6.05101.180.236月 无色澄明液体6.08100.730.260月 无色澄明液体6.05101.450.201月 无色澄明液体6.06101.160.2322月 无色澄明液体6.03101.620.243月 无色澄明液体6.04100.280.266月 无色澄明液体6.05100.490.260月 无色澄明液体6.07100.230.211月 无色澄明液体6.10100.600.203 2月 无色澄明液体6.07100.520.213月 无色澄明液体6.09 99.980.246月 无色澄明液体6.08 99.870.25实施例2庚铂溶液制剂的制备取新鲜注射用水18,000ml置于配料罐中，加入0.5g的丙二酸，在黑暗或极弱光条件下，精密称取50g的庚铂原料，缓缓加入快速搅拌的上述溶液(60℃左右)，搅拌至庚铂完全溶解，再继续搅拌10分钟；在上述溶液中加入针用活性炭(0.01％)，搅拌15分钟，过滤脱炭，适量注射用水洗涤滤器，合并滤液与洗涤液；冷却至室温，用适量氢氧化钠溶液调pH值至5～7，加注射用水至全量20000ml，继续搅拌15分钟，然后在避光条件下，用0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液灌装入20ml的安瓿中，熔封；在115℃热压灭菌30分钟即可。实施例3庚铂溶液制剂的制备取新鲜注射用水18,000ml置于配料罐中，加入1g的丙二酸，在黑暗或极弱光条件下，精密称取100g的庚铂原料，缓缓加入快速搅拌的上述溶液(60℃本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种溶液制剂，含有药物有效量的活性成分庚铂和药物可接受的载体。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：何广卫，刘东云，崔红晓，
申请(专利权)人：何广卫，
类型：发明
国别省市：34[中国|安徽]