一种高纯度的非布司他及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体涉及２－［３－氰基－４－（２－甲基丙氧基）苯基］－４－甲基－５－噻唑甲酸（非布司他）的高纯度化合物，其纯度不低于９９．０％，及其制备方法，该方法采用含有２种有机溶剂的混合溶剂纯化非布司他粗品，以及通过将可药用载体与所述高纯度化合物混合而制得的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学
，具体涉及包含2--4-甲基-5-噻唑甲酸(非布司他)的高纯度化合物，以及制备高纯度非布司他的方法，以及一种含有所述高纯度非布司他和药用辅料的组合物。
技术介绍
非布司他(Febuxostat)化学名为2__4_甲基-5-噻唑甲酸。化学结构式为 非布司他是第一个非嘌呤类型的新型黄嘌呤氧化酶抑制剂，能安全有效的治疗与尿酸过高有关的疾病，如痛风。非布司他已在欧盟获上市批准，同时也向美国FDA提交了新药注册，并获得批准推荐。 专利W092/09279为该药物的化合物专利，该专利技术专利涉及了 110种非布司他结构类似物，介绍其合成及精制方法，适应症等。专利JP10-45733介绍了非布司他的另两种合成工艺。JP6-345724介绍以双氰基取代苯类化合物合成非布司他。这些专利技术专利提供了多种合成非布司他的途径，并提供了结构类似物的合成方法。专利JP10-45733提供的合成工艺，由于反应步骤较短、原材料易得(不涉及管控剧毒原材料)，反应条件温和，工艺收率较高，无特殊三废，较适用于工业化。上述非布司他的现有制备技术中，最后一步反应均为酯中间体的水解，由于酯中间体结构中还含有氰基等可水解的基团，因此该步水解反应会产生一些杂质引入产品非布司他；另外，酯中间体中夹带的某些杂质的水解也可能产生一些杂质进入产品非布司他。因此，产品非布司他中可能会存在多种杂质，但现有技术未涉及非布司他中的杂质情况及研究。为了克服现有技术的不足和进一步提高非布司他产品质量，有效控制其中的杂质，本专利技术人以专利JP10-45733的方法制备得到非布司他，并对其中的杂质进行了研究，在研究中发现，非布司他成品中有三种含量相对较高的杂质，并且这些杂质不易通过现有的精制方法有效降低或除去，如用甲醇、乙醇、丙酮等溶剂重结晶。 因此，针对研究中发现的这些问题，本专利技术人制备出这三种主要杂质，确定它们的物质结构；提出了一种采用混合溶剂精制，有效降低或除去这三种杂质的非布司他新纯化方法；通过该精制方法可得到高纯度的非布司他；同时将该高纯度的用于制备药物制剂，以降低制剂中杂质的初始含量，有利于制剂的储存和安全性的提高。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的是提供一种高纯度的非布司他。3 为了实现该目的，本专利技术提供了一种高纯度的非布司他，其中非布司他的含量不低于99. 0%，优选不低于99. 5%、99. 6%、99. 7%、99. 8%、99. 9%。 本专利技术进一步提供了一种高纯度的非布司他，其中非布司他的含量不低于99.0%，2--4-甲基-5-噻唑甲酸(FBZA)的含量不高于0. 5%、0. 3%、0. 2%、0. 15%、0. 1%或0.05%，2--4-甲基-5-噻唑甲酸(FBZB)的含量不高于O. 25%、0. 2%、0. 15%、0. 1%或0. 05%。 该高纯度的非布司他进一步包括 非布司他的含量不低于99.5%，2--4-甲基-5-噻唑甲酸(FBZA)的含量不高于0. 5 % 、0. 4 % 、0. 3 % 、0. 2 % 、0. 15 % 、0. 1 %或0.05%，2--4-甲基-5-噻唑甲酸(FBZB)的含量不高于0. 25%、0. 2%、0. 15%、0. 1%或0. 05%。 非布司他的含量不低于99.6%，2--4-甲基-5-噻唑甲酸(FBZA)的含量不高于O. 4%、0. 3%、0. 2%、0. 15%、0. 1%或0. 05%，2_-4-甲基-5-噻唑甲酸(FBZB)的含量不高于0.25%、0. 2%、0. 15%、0. 1%或0. 05%。 非布司他的含量不低于99.7%，2--4-甲基-5-噻唑甲酸(FBZA)的含量不高于0. 3%、0. 2%、0. 15%、0. 1 %或0. 05 %， 2_-4-甲基-5-噻唑甲酸(FBZB)的含量不高于0. 25% 、0.2%、0. 15%、0. 1%或0. 05%。 非布司他的含量不低于99.8%，2--4-甲基-5-噻唑甲酸(FBZA)的含量不高于O. 2%、0. 15%、0. 1%或0. 05% ， 2--4-甲基-5-噻唑甲酸(FBZB)的含量不高于O. 2%、0. 15%、0. 1%或0. 05%。 非布司他的含量不低于99.9%，2--4-甲基-5-噻唑甲酸(FBZA)的含量不高于O. 1%或0.05%，2--4-甲基-5-噻唑甲酸(FBZB)的含量不高于O. 1%或0.05%。 本专利技术还提供了一种高纯度的非布司他，其中非布司他的含量不低于99.0%，2__4-甲基-5-噻唑甲酸(FBZA)的含量不高于0. 5%、0. 3%、0. 2%、0. 15%、0. 1%或0. 05% ， 2--4-甲基-5-噻唑甲酸(FBZB)的含量不高于O. 25%、0. 2%、0. 15% 、0. 1 %或0. 05% ， 2_-4-甲基-5-噻唑甲酸(FBZC)的含量不高于0. 25%、0.2%、0. 15%、0. 1%或0. 05%。 该高纯度的非布司他进一步包括 非布司他的含量不低于99.5%，2--4-甲基-5-噻唑甲酸(FBZA)的含量不高于0. 5 % 、0. 4 % 、0. 3 % 、0. 2 % 、0. 15 % 、0. 1 %或0.05%，2--4-甲基-5-噻唑甲酸(FBZB)的含量不高于O. 25%、0. 2%、0. 15%、0. 1%或0. 05%，2-_4_甲基-5-噻唑甲酸(FBZC)的含量不高于O. 25%、0. 2%、0. 15%、0. 1%或0. 05%。 非布司他的含量不低于99.6%，2--4-甲基-5-噻唑甲酸(FBZA)的含量不高于O. 4%、0. 3%、0. 2%、0. 15%、0. 1%或0. 05%，2_-4-甲基-5-噻唑甲酸(FBZB)的含量不高于0.25%、0. 2%、0. 15%、0. 1%或0. 05%，2-_4_甲基-5-噻唑甲酸(FBZC)的含量不高于0. 25%、0. 2%、0. 15%、0. 1%或0. 05%。 非布司他的含量不低于99. 7% ， 2-_4_甲基-5-噻唑甲酸(FBZA)的含量不高于0. 3%、0. 2%、0. 15%、0. 1 %或0. 05 %， 2__4-甲基-5-噻唑甲酸(FBZB)的含量不高于0. 25% 、0.2%、0. 15%、0. 1%或0. 05%，2-_4_甲基-5-噻唑甲酸(FBZC)的含量不高于0. 25%、0. 2%、0. 15%、0. 1%或0. 05%。 非布司他的含量不低于99.8%，2--4-甲基-5-噻唑甲酸(FBZA)的含量不高于O. 2%、0. 15%、0. 1%或0. 05% ， 2--4-甲基-5-噻唑甲酸(FBZB)的含量不高于O. 2%、0. 15%、0. 1%或0.05%，2-_4-甲基-5-噻唑甲酸(FBZC)的含量不高于0. 2%、0. 15%、0. 1%或0. 05%。 非布司他的含量不低于99. 9% ， 2-_4_甲基-5-噻唑甲酸(FBZA)的含量不高于O. 1%或0.05%，2--4-甲基-5-噻唑甲酸(FBZB)的含量不高于O. 1%或0.05%，2--4-甲基-5-噻唑甲酸(FBZC)的含量不高于O. 1%或0.0本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高纯度的非布司他，其特征在于：非布司他的含量不低于９９．０％。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：周兴国，唐雪民，石瑞娜，叶文润，罗杰，邓杰，樊斌，
申请(专利权)人：重庆医药工业研究院有限责任公司，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]