一种非布司他G晶型的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种非布司他G晶型的制备方法，所述的方法具体为：将非布司他加入酯类溶剂中，向以上体系中加入水，加热、搅拌澄清后，降温至‑5～10℃，过滤，烘干，得非布司他G晶型。本发明专利技术方法相对于现有技术，具备溶剂倍率低、溶剂易于回收、结晶收率高、制备方法简单、重现性好等特点，更易于商业化大生产，具有很高的推广和应用价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药化学领域，具体涉及一种非布司他晶型G的制备方法。
技术介绍
非布司他(Febuxostat)，化学名为2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸，其化学结构式为：非布司他于2004年4月在欧盟被EMEA批准上市销售，于2009年2月在美国被FDA批准上市销售，用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。日本帝人公司的专利US6225474指出非布司他有多种晶型，该专利记载了本化合物的晶型A、B、C、D、G和无定型化合物及其制备方法；中国CN1970547B介绍了H、I、J三种晶型及其制备方法；欧洲专利EP2399911介绍了FormI、II、叔戊醇溶剂化物三种晶型及其制备方法。近年来更多的非布司他晶型被介绍，但原研日本帝人公司上市的晶型为G晶型，通过专利和文献分析可以发现，G晶型的稳定性好，多种其他晶型在贮存、放置过程中均有逐渐转变为G晶型的趋势，例如US6225474指出D晶型在空气中干燥会转变G晶型，B晶型吸水后转变为G晶型。因此对非布司他G晶型的制备研究显得尤为的重要。目前，非布司他G晶型的制备专利报道较多，其中原研专利US6225474中公开了使用异丙醇/水制备G晶型，WO2011141933中公开了使用丙酮和水制备G晶型，专利JP2003161548、WO2014057461公开了使用甲醇水制备G晶型。以上专利无一例外的使用了与水互溶的有机溶剂进行结晶，结晶后的母液中的溶剂回收难度非常大，对环境有着不可避免的负面影响，其中专利US6225474、JP2003161548、WO2014057461对混合溶剂中有机溶剂与水的比例有一定的要求，溶剂倍率也相对较高，当溶剂比例控制不当时还可能得到醇类溶剂化物或者A晶型，同时各专利中并没有提到具体的收率。本专利技术在研究非布司他结晶过程中，意外的发现水对非布司他在酯类溶剂中具有明显的助溶作用，同时酯类溶剂中水分越高，非布司他的溶解度越大。众所周知，随着温度的升高，水在酯类溶剂中溶解度不断增加。利用该助溶作用，在酯类溶剂中加入少量水即可极大的提升非布司他的溶解性，3-4倍溶剂即可完全溶解产品，在冷却结晶的过程中，又随着水在酯类溶剂中的溶解度降低，非布司他的溶解度急剧下降，最终获得高收率的产品，而结晶的母液通过简单分液即可除去大部分的水分，溶剂回收再利用变得非常容易；另外该制备方法未使用醇类溶剂，避免了制备过程中可能得到醇类溶剂化物或A晶型的风险。本专利技术中G晶型的制备方法相对于现有技术，具备溶剂倍率低、溶剂易于回收、结晶收率高、制备方法简单、重现性好等特点，更易于商业化大生产，具有很高的推广和应用价值。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种高收率、操作简便且适合工业化生产的非布司他G晶型的制备方法。所述的非布司他G晶型的制备方法，步骤如下：将非布司他加入酯类溶剂中，向以上体系中加入水，加热、搅拌澄清后，降温至-5～10℃，过滤，烘干，得非布司他G晶型。本专利技术提供的制备方法所述的降温，优选降温至-5～10℃，优选0～5℃；本专利技术提供的制备方法所述的加热，优选加热升温至30-110℃，优选50-100℃，进一步优选60-90℃；本专利技术提供的酯类溶剂可选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯中的一种，优选为乙酸乙酯和乙酸异丙酯；本专利技术提供的所述的非布司他质量与酯类溶剂体积比为1g：(2～10)ml，优选为1g：(3～8)ml；所述纯化水与酯类溶剂的体积比(1～30)ml：100ml，进一步优选为(5～20)ml：100ml；所述的烘干时温度为40～80℃，优选为60～70℃；本专利技术提供的一种非布司他G晶型的制备方法优选的技术方案为：将非布司他加入乙酸乙酯或乙酸异丙酯中，向以上体系中加入一定量水，加热至60-90℃、搅拌澄清后，降温至-5～10℃，过滤，在40～80℃真空烘干，得非布司他G晶型。本专利技术有益的技术效果是：1、本专利技术制备方法产品损失小，收率高，可以高达94.0-96.5％；2、本专利技术提供的方法，使用的溶剂量小，也就是溶剂倍率低，且溶剂易回收，因为水与酯几乎不可溶；3、本专利技术得到的FormG晶型稳定性好，制备工艺重现性也好，且不可能形成现有技术难以控制的醇溶剂化物或其它混晶，例如FormA晶型等其它晶型。附图说明图1为本专利技术中水在乙酸乙酯中对非布司他助溶作用的溶解度曲线图。图2为本专利技术实施例1制备的非布司他G晶型的差示扫描量热图。图3为本专利技术实施例1制备的非布司他G晶型的X射线粉末衍射图。图4为本专利技术实施例1制备的非布司他G晶型的红外光谱图。具体实施方式为了进一步了解本专利技术，下面结合实施例对本专利技术优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本专利技术的特征和优点，而不是对本专利技术权利要求的限制。原料和通用测试方法：实施例中所用的非布司他参考US5614520A实施例31制备得到的。X-射线粉末衍射(XRD)仪器：荷兰帕纳科X’pertPro型：辐射源：铜靶在室温条件下扫描：电压：45kv，电流：40mA，起始2θ：2000°，扫描范围：3.0000～50.0000°，步长：0.017°，测量时间：50.2秒/步；差示扫描量热法分析(DSC)仪器：瑞士梅特勒-托利多DSC1型，30～300℃范围，加热速率：10℃/min，氮气流速：40ml/min；红外分光光度法(FTIR)分析仪器：美国Nicoletis5傅里叶变红外光谱仪：溴化钾压片法，分辨率：4.0cm-1；实施例1：向反应瓶中加入非布司他20g和80ml乙酸乙酯，再加入纯化水8ml，控温75～80℃搅拌至溶清，再缓慢降温至5℃，过滤，60℃真空烘干，出料，得非布司他G晶型18.8g，收率为94.0％。结果：图1是水在乙酸乙酯中对非布司他助溶作用的溶解度趋势图，从图中可以看到，随着溶液体系中水分的升高，非布司他的溶解度不断增加，高温时增溶效果尤其明显。而低温时溶解度却变化不大，实施例1即是利用该原理，获得了高收率的非布司他。对所得非布司他G晶型进行DSC测试、XRD测试和FTIR测试。图2是实施例1得到的非布司他G晶型DSC图谱，从图2中可以看到，在110.35℃、202.40℃和209.71℃处有吸收峰。图3是实施例1得到的非布司他G晶型X-射线粉末衍射图，从图3中可以看出，在2θ值为4.9±0.2°、7.0±0.2°、8.5±0.2°、9.7±0.2°、11.9±0.2°、13.9±0.2°、14.7±0.2°、16.1±0.2°、16.9±0.2°、17.7±0.2°、20.1±0.2°处有专属特征吸收峰。图4是实施例1得到的非布司他G晶型FTIR图谱。实施例2：向反应瓶中加入非布司他20g和60ml乙酸异丙酯，再加入纯化水9ml，控温80～90℃搅拌至溶清，再缓慢降温至5℃，过滤，70℃真空烘干，出料，得非布司他G晶型19.2g，收率为96.0％，确定为FormG晶型。实施例3：向反应瓶中加入非布司他20g和120ml乙酸甲酯，再加入纯化水12ml，控温55～60℃搅拌至溶清，再缓慢降温至5℃，过滤，65℃真空烘干，出料，得非布司他G晶型18.9g，收率为94.5％，确定为FormG晶型。实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种非布司他G晶型的制备方法，包含步骤如下：将非布司他加入酯类溶剂中，向以上体系中加入水，加热、搅拌澄清后，降温至‑5～10℃，过滤，烘干，得非布司他G晶型。

【技术特征摘要】
1.一种非布司他G晶型的制备方法，包含步骤如下：将非布司他加入酯类溶剂中，向以上体系中加入水，加热、搅拌澄清后，降温至-5～10℃，过滤，烘干，得非布司他G晶型。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的的降温，优选降温至-5～10℃，优选0～5℃。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的加热，优选加热升温至30-110℃，优选50-100℃，进一步优选60-90℃。4.根据权利要求1-3之一所述的制备方法，其特征在于：所述的酯类溶剂可选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯中的一种，优选为乙酸乙酯和乙酸异丙酯。5.根据权利要求1-3之一所述的制备方法，其特征在于：所述的非布司他质量与酯类溶剂体积比为1g：(2～10)ml，优选为1...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱刚，娄健龙，张文灵，王鹏，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33