一种制备含吡喃葡萄糖基化合物的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备式

【技术实现步骤摘要】
一种制备含吡喃葡萄糖基化合物的方法


[0001]本专利技术涉及化学制药领域，更具体说，本专利技术涉及一种制备含吡喃葡萄糖基化合物的方法
。

技术介绍

[0002]化合物1‑
氯
‑4‑
(
β
‑
D
‑
吡喃葡萄糖
‑1‑
基
)
‑2‑
[4
‑
((S)
‑
四氢呋喃
‑3‑
基氧基
)
‑
苄基
]‑
苯
(
以下将其称为“化合物
I”)
公开于国际专利申请
WO 2005/092877
中且具有式
I
的化学结构：
[0003][0004]其中所描述的化合物对钠依赖性葡萄糖共转运载体
SGLT(
尤其是
SGLT2)
具有有价值的抑制作用
。
[0005]国际专利申请
WO 2006/120208
公开了化合物
I
制备方法，包括在路易酸存在下，将式
II
化合物与还原试剂反应得到式
I
所述的化合物
。
式
II
的结构式如下所示：
[0006][0007]其中在实施例
XVII
中公开了化合物
II
的制备方法，其中包括将式
III
所示的化合物与式
IV
所示的化合物在叔丁基锂的作用下发生加成反应，然后加入甲醇和甲磺酸盐溶液反应得到式
II
所示的化合物
。
合成路线如下所示：
[0008][0009]上述工艺直接使用
MeSO3H/MeOH
对反应进行淬灭，同时进行脱保护和甲醚化，该萃灭过程中放热剧烈，控温较困难，另甲磺酸用量大，反应时间长，并且转化率低，中间态产物残留较大
。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的在于开发一种制备式
II
所示化合物的方法，
[0011][0012]其包括以下步骤：
[0013](a)
在有机溶剂中，将式
III
所示的化合物
[0014][0015]与式
IV
所示的化合物在有机金属锂的作用下反应
[0016][0017](b)
将步骤
(a)
的反应以水淬灭得到混合液；
[0018](c)
将步骤
(b)
得到的混合液分层，使有机相与水相分离，浓缩有机相得到式
V
所示的化合物：
[0019][0020](d)
将步骤
(c)
获得的式
V
所示的化合物与甲醇在酸性条件下反应得到式
II
所示的化合物
。
[0021]在一些实施方式中，步骤
(a)
所述有机金属锂选自正丁基锂，叔丁基锂或正己基锂
。
[0022]在一些实施方式中，步骤
(c)
所述酸选自甲磺酸，甲苯磺酸，硫酸，乙酸，三氟乙酸和盐酸
。
[0023]在一些实施方式中，步骤
(a)
所述有机溶剂选自甲苯，四氢呋喃，甲基四氢呋喃，己烷，庚烷，二恶烷，二甲基亚砜，二氯甲烷或它们的任意混合物
。
[0024]在一些实施方式中，其中步骤
(b)
的操作方式为将步骤
a)
的反应液缓慢加入水中，所述水预冷至0～
5℃
，并控制淬灭温度在0～
10℃。
[0025]在一些实施方式中，其中步骤
(c)
分层的操作方式为：将步骤
(b)
中得到的混合液在搅拌下升温至
20
～
30℃
，使有机相与水相分层
。
[0026]在一些实施方式中，其中步骤
(a)
加成反应在温度
‑
90℃
至
‑
60℃
下进行，优选在
‑
80℃
至
‑
70℃
下进行；步骤
(d)
甲基化的温度为在
‑
80℃
至
40℃
下进行
。
[0027]可以将本专利技术方法所得到的化合物
II
参考现有技术，例如
WO 2006/120208
描述的方法，在路易酸存在下，将式
II
化合物与还原试剂反应得到式
I
所述的化合物：
[0028][0029]本专利技术的主要优点包括：本专利技术改变现有技术的操作方式，淬灭反应时无需加酸，淬灭条件温和，控温容易；通过升温反应液，可顺利实现有机相和水相的分离，去除过量碱及无机杂质；脱保护和甲醚化反应中，酸的用量少，时间短；甲醚化产物纯度高，产物中残留中间态的半缩酮杂质
(
式
VI)
和五元环异构体
(
式
VII)
较少
。
本专利技术所述的半缩酮杂质
(
式
VI)
和五元环异构体的杂质结构如下：
[0030]具体实施方式
[0031]实施例1[0032]制备1‑
氯
‑4‑
(D
‑
吡喃葡萄糖
‑1‑
基
)
‑2‑
[4
‑
((S)
‑
四氢呋喃
‑3‑
基氧基
)
‑
苄基
]‑
苯
[0033][0034]氮气保护下，向
1L
四口圆底烧瓶中加入四氢呋喃
(96ml)
，于
‑
78℃
滴加
2.5M
的正丁基锂正己烷溶液
(33ml
，
84.9mmol)
，随后滴加化合物
III(24g
，
65.3mmol)
的甲苯
(192ml)
溶液，滴完后继续搅拌
30min
，再滴加化合物
IV(39.6g
，
84.9mmol)
的甲苯
(48ml)
溶液，控制加料速度，使反应液温度维持在
‑
70℃
以下，加完后在
‑
80
～
‑
70℃
保温搅拌
1.5h。
通过导管将反应液加入到预冷至0～
5℃
的水
(120ml)
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种制备式
II
所示化合物的方法，其包括以下步骤：
(a)
在有机溶剂中，将式
III
所示的化合物与式
IV
所示的化合物在有机金属锂的作用下反应
(b)
将步骤
(a)
的反应以水淬灭得到混合液；
(c)
将步骤
(b)
得到的混合液分层，使有机相与水相分离，浓缩分离出的有机相得到式
V
所示的化合物
(d)
将步骤
(c)
获得的式
V
所示的化合物与甲醇在酸性条件下反应得到式
II
所示的化合物
。2.
根据权利要求1所述的方法，其中，步骤
(a)
中，所述有机金属锂选自正丁基锂
、
叔丁基锂或正己基锂
。3.
根据权利要求1所述的方法，其中，步骤
(d)
中，所述酸选自甲磺酸
、
甲苯磺酸
、
硫酸
、
乙酸
、
三氟乙酸或盐酸
。4.
根据权利要求1所述的方法，其中，步骤
(a)
中，所述有机溶剂选自甲苯
、
四氢呋喃
、
甲基四氢呋喃
、
己烷
、
庚烷
、

【专利技术属性】
技术研发人员：郑晨光，王涛，石浒，金冶华，朱伟，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：