分离或纯化头孢羟苄磺唑的方法及其盐的制备方法技术

本发明专利技术公开了分离或纯化头孢羟苄磺唑的方法，本发明专利技术还公开了制备新的头孢羟苄磺唑盐的方法。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及头孢羟苄磺唑的双苄基乙二胺盐，其为抗菌素的头孢菌素族中的一员。
技术介绍
头孢羟苄磺唑是一种目前被用作为治疗细菌感染的非肠道使用药的头孢菌素抗菌素。头孢羟苄磺唑的化学名是7-D扁桃酰氨基-3-(1磺甲基四唑-5-基)-硫甲基-3-头孢烯-4-甲酸，它首次在美国专利No.4,048,311中公开并要求专利保护的一系列同属类化合物中被公开。头孢羟苄磺唑二钠盐的结构是 头孢羟苄磺唑二钠盐在室温下只是中等稳定，运输和保存时需要冷冻和特殊处理。之后发现了与二钠盐相比，头孢羟苄磺唑的一钠盐出乎意料地是这种抗菌素的更稳定形式。因此，在不冷冻条件下，这种抗菌素的一钠盐能比二钠盐保存更长时间。在美国专利4,568,937中描述了此专利技术。头孢羟苄磺唑一钠盐只有伴随着缓冲剂一起使用时，才是商业上的实用抗菌素。pH1至10时，因磺酸部分的存在，头孢羟苄磺唑是水溶性极好的头孢菌素。由于该分子极难提取到有机相，不可能达到所有的实用目的。所以，用传统的溶剂萃取方法很难分离。因此，样品制备时，头孢羟苄磺唑的分离和纯化目前尚需长而繁琐的步骤，通过色谱纯化，通过冷冻干燥最后分离。美国专利4,737,492和欧洲专利申请EP0399094已描述了其他头孢菌素抗菌的双苄基乙二胺盐。美国专利4,737,492描述了在眼炎(opthamalic)组合物中所用的头孢羟唑双苄基乙二胺盐。欧洲专利申请EP0399094描述了制备头孢三嗪噻肟的改进方法。在现有技术中象头孢羟苄磺唑这样水溶性极好的头孢菌素双苄基乙二胺盐的形成以及结晶还是未知的，而且也没有使头孢羟苄磺唑样品易于分离和纯化的改进。专利技术概述本专利技术的一个目的是提供头孢羟苄磺唑分离和纯化的改进方法。本专利技术的另一目的是提供易于保存和处理的头孢羟苄磺唑的稳定组合物和可用药形式。本专利技术的一个特征是一种新的头孢羟苄磺唑盐。专利技术详述含酸性基团以使分子有高度水溶性的头孢菌素类难以用传统溶剂萃取方法分离。特别是头孢羟苄磺唑，由于磺酸部分的存在而极易溶于水。现已发现通过形成游离酸的双苄基乙二胺盐能容易地分离和/或纯化头孢羟苄磺唑。此盐可在结晶形式下用传统过滤容易地分离。因此，双苄基乙二胺盐使头孢羟苄磺唑的分离变得容易了。双苄基乙二胺盐是第一种已知的头孢羟苄磺唑的晶状形式。也发现了这种形式比头孢羟苄磺唑的二钠盐更稳定，这种盐的结晶能生产高纯度的产品。稳定性的增加使运输头孢羟苄磺唑时不需冷冻或特殊的保存处理。更重要的是，该晶状产品不需用色谱法分离，进而避免了繁琐的工艺处理步骤。此头孢羟苄磺唑盐易于经过滤法分离，也能用传统的盐转换方式，如阳离子交换树脂或添加有机酸或强碱的有机溶剂可溶性盐使此盐转换成钠，钾或钙盐。本文中所用的双苄基乙二胺是指双苄基乙二胺。头孢羟苄磺唑是指以游离酸或适宜盐形式存在的7-D-扁桃酰氨基-3-(1-磺甲基四唑-5-基)-硫甲基-3-头孢烯-4-甲酸，或]-7-9-羟基苯基乙酰基)氨基-8-氧代-3-硫基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环辛-2-烯-2-甲酸。在此引入作为参考的美国专利号4,576,937和WO92/17600(PCT/US92/027817)公开了制备头孢羟苄磺唑的方法。依据本专利技术，通过与双苄基乙二胺反应生成该化合物的盐，该盐能产生头孢羟苄磺唑的晶状形式。一般地，用任何常规有机或无机酸或碱，如盐酸，乙酸，或碱金属氢氧化物，把头孢羟苄磺唑的水溶液pH值调节到2.0-8.0，更优选pH5.0-6.0，头孢羟苄磺唑既可以是原始的反应混合物，即一种不纯的产品，也可以是处于纯化了的状态。然后，最好除去无机盐如氯化钠，以避免沉淀出不溶于溶剂的双苄基乙二胺盐。然后用合适的有机溶剂处理溶液。适当的有机溶剂是水溶解度一般为0.5％或更大的有机溶剂。实例包括丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二噁烷、乙酸乙酯、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲苯或甲基异丁基酮，优选甲醇。用适当的有机溶剂处理易于双苄基乙二胺、头孢羟苄磺唑的结晶，而不是形成非晶形粘合产品。然后加入N，N′-双苄基乙二胺的适当盐，如二乙酸盐，加入量约0.5至4，优选约1至约3，最优选约2.2至约2.5摩尔当量。混合溶液至足以进行结晶的时间典型的是几个小时，一般是3至5小时。然后过滤，分离出白色头孢羟苄磺唑盐晶体。晶体一般熔点约是189-198℃，对于一纯净样品优选191-198℃，最优选在195-198℃。分析显示，晶体双苄基乙二胺∶头孢羟苄磺唑约是1∶1的混合物。头孢羟苄磺唑、双苄基乙二胺可在粉状或晶状形式下经传统的盐内交换转换成头孢羟苄磺唑钠，其步骤内通过将双苄基乙二胺、头孢羟苄磺唑转换为游离酸，再用阳离子交换树脂或可溶于有机溶剂的有机酸盐或强碱处理此游离酸，所述有机酸盐如2-乙基己酸钠，乳酸钠和乙酸钠，强碱如氢氧化钠或甲醇钠等。例如可以把头孢羟苄磺唑的双苄基乙二胺盐悬浮于乙醇、甲醇、水或其它质子传递溶剂中，优选乙醇，双苄基乙二胺与溶剂的比率为约1∶5到约1∶30w/vol，优选1∶10到1∶20w/vol。在搅拌悬浮液的同时，加入强酸或强酸性阳离子交换树脂以便释放出头孢羟苄磺唑游离酸。例如，加入强酸性阳离子交换树脂如Amberlyst·15、AmberliteUIR-120、DuoliteES-280、ThermaxT-63、和ThermaxT-54，双苄基乙二胺盐与树脂比例范围从约1∶1到约1∶10w/w，优选1∶1到1∶3w/w。在5-35℃搅拌此混合物数小时，直到头孢羟苄磺唑的双苄基乙二胺盐溶解并得到一澄清溶液。滤掉树脂，将滤液滴定至pH值约为2-3以形成一钠盐及调至pH值为5-6以形成二钠盐。可溶于有机溶剂的钠盐如2-乙基己酸钠，乳酸钠或乙酸钠或强碱如氢氧化钠水溶液或醇钠均适合。盐形成的一般温度不超过15℃，优选5-10℃。从溶液中沉淀头孢羟苄磺唑的固体钠盐，温度不超过15℃，优选5-10℃下搅拌数小时后，滤出产品。如果将双苄基乙二胺、头孢羟苄磺唑悬浮在头孢羟苄磺唑的钠盐可溶的极性溶液如水或甲醇中，则头孢羟苄磺唑钠盐不会沉淀，但溶液需冷冻干燥或用较低极性的有机溶剂如异丙醇共沉淀。这样，头孢羟苄磺唑钠盐不需经色谱法分离，进而避免了繁琐的处理。包含含有活性无毒量头孢羟苄磺唑的双苄基乙二胺盐的可药用载体的有抗菌活性的药物组合物也是本专利技术的一部分，已发现适宜的固体和液体载体，例如REMINGTON″S PHARMACEUTICAL SCIENCES，Gennaro，A.(ed.)，Merck出版公司，Easton，PA，1985和SPROUL′SAMERICAN PHARMACY，Dittert，L.(ed.)，J.B.Lippincott公司，Philadelphia，PA1974中所述，将其引入本文作为参考。液体载体包括糖浆、花生油、豆油、橄榄油、甘油、丙二醇、脂肪酸和水及其适宜的混合物。固体载体包括淀粉、乳糖、二水合硫酸钙、tera alba、硬脂酸镁或硬脂酸、滑石、果胶、阿拉伯胶、琼脂或明胶。可加入适当的赋形剂，如溶剂、分散剂、乳化剂和缓冲剂以增大或稳定该组合物，或便于制备该组合物。给药方式可以是皮下、腹膜内或肌肉注射、口服或作为眼炎组合物局部施用。适当制备的含有效、无毒本文档来自技高网...

【技术保护点】
分离或纯化头孢羟苄磺唑的方法，包含形成双苄基乙二胺盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：TJ波兰斯基，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]