头孢替坦二钠水合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及头孢替坦二钠水合物及其制备方法和用途，该头孢替坦二钠水合物具有较好的存储稳定性，适用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的呼吸系统、肝胆系统、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、脑膜炎、心内膜炎等疾病的治疗或预防的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，具体地说是提供抗菌药物一头孢替坦二钠水合物及 其制备方法和用途。
技术介绍
头孢替坦(Cefotetan disodium)最先由日本藤泽公司研制，于80年代末首先 在日本上市，阿斯特拉公司取得了该品在除日本以外的上市销售权，头孢替坦的注射剂于 2003年获准在美国上市，商品名CEF0ZAN。该抗生素属第二代头孢菌素，其抗菌作用机制与 其它头孢菌素相同，主要通过抑制细胞壁合成而发挥杀菌作用。对多种革兰氏阴性需氧及 厌氧菌有强大的抗菌作用，如对大肠杆菌、柠檬酸杆菌属、克雷白菌属、沙菌菌属、变形杆菌 属、流感嗜血杆菌的抗菌作用优于头孢美唑、头孢西丁 ；对革兰阴性菌如摩根菌、奈瑟菌、志 贺氏菌有较好的抑制作用。头孢替坦可抑制大多数革兰阳性菌如链球菌、葡萄球菌等，对粪 链球菌和青霉素耐药的葡萄球菌有耐药性，对肠球菌和铜绿假单胞菌几乎无效。在体外头 孢替坦抗菌谱广泛，并且对内酰胺酶较稳定。体外实验表明头孢替坦对绿脓假单胞菌 和某些不常见类杆菌、阴沟肠杆菌、灵杆菌、枸橼酸杆菌产生内酰胺酶不稳定。厌氧菌 如类杆菌、梭状芽胞杆菌、梭形杆菌是临床常见的病原体。曾研究表明在美国由厌氧菌引起 的菌血症发病率增加了 74%，但在目前复杂的医疗环境下厌氧菌感染比以前更难于预测。 许多的研究表明如果在厌氧菌感染的早期进行治疗可以降低发病率和死亡率并可缩短治 疗时间，头孢替坦为临床提供了一种可靠的治疗方案。头孢替坦二钠钠肌内注射后可被充分吸收，肌内注射0. 5g或1. 0g，血药浓度于2 小时达峰值，分别为43和80mg/L，静脉注射0. 5g与1. 5g，平均血药峰浓度分别为151与 286mg/L ；静脉滴注0. 5g、l. Og, 30分钟后，血药峰浓度分别为82、151mg/L。药物吸收后，能 较好的透入许多组织与体液中，尤其以胆汁中浓度较高。本品能透过血脑屏障，不论脑膜有 无炎症，脑脊液中均能达到抑制大多数阴性细菌的有效抑菌浓度(约为2mg/mL)。头孢替 坦二钠钠在人体内不被代谢，主要以原形经肾与肝消除。其中约60%经肾随尿液排泄，约 40%自胆道经肠道排出。其分布容积为0. 15L/kg，血浆蛋白结合率为80-95%，半衰期为 7-8小时。头孢替坦二钠钠是头孢菌素类中半衰期最长的品种。头孢替坦二钠属长效头孢 菌素，因此在血浆和感染部位可保持较长时间的杀菌水平，使得其特别适用于革兰氏阴性 菌感染和对多种抗生素产生耐药性菌株的一些严重感染。并且，由于每天仅给药一次或二 次，这在临床使用中是较为方便的。头孢替坦注射后，具有较高和持续较长时间的血药浓度并向皮肤、扁桃体、痰液、 子宫、卵巢、脑脊液、羊水中分布，但向乳汁中分布较少。头孢替坦在体内不被代谢，主要自 尿中排出。用于敏感菌引起的败血症、烧伤和手术切口等浅表性继发感染、扁桃体炎、呼吸 系统感染、脓胸、胆道感染、腹膜炎、尿路感染、妇科感染等。术前给药可以降低行清洁手术 或者可能污染手术，如剖宫产术、经腹或经阴道的子宫切除术、经尿道的手术，胆道手术和 胃肠道手术。目前，公开的文献仅报道了头孢替坦二钠(Cefotetan disodium) (C17H15N7Na2O8S4, 分子量619. 58，CAS号74356-00-6)，到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道本专利技术 的头孢替坦二钠水合物及其制备方法和用途。
技术实现思路
本专利技术所涉及的是抗菌感染药物头孢替坦二钠水合物及其制备方法和用途，其分 子式为 C17H15N7Na2O8S4 · ηΗ20，η = 0. 4 1. 5 之间的数字，包括 0. 5、1、1. 5 等。本专利技术获得的含有结晶水的头孢替坦二钠，令人惊奇的是，含结晶水的头孢替坦 二钠引湿性远低于含有不结晶水的头孢替坦二钠，含有结晶水的头孢替坦二钠比不含结晶 水的更能稳定的存在，便于储存和运输，易于制成制剂。此外，无水物的潮解使得在处理时 要隔绝空气防止粘连等，而水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。令人惊奇的是，特征性的，本专利技术的水合物的热分析(TG-DSC或者TG-DTA)图谱的 失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出头孢替坦二钠结晶水合物，如头孢替坦 二钠0. 5水合物、头孢替坦二钠1水合物等。本专利技术的头孢替坦二钠结晶水合物能稳定存储。将头孢替坦二钠水合物和无水物 样品进行引湿性试验取头孢替坦二钠无水物和本专利技术的水合物约5g，置于干燥恒重的表 面皿中，精密称重，25 0C、相对湿度为70 %，分别于试验Oh和IOh取样，计算弓I湿增重的百 分率，结果显示，无水物引湿性比本专利技术的水合物都高得多，本专利技术的头孢替坦二钠结晶水 合物能更好地稳定存储结果见表1。在RH75%、10°C条件下，将头孢替坦二钠结晶水合物 样品密闭与西林瓶中进行6个月的加速稳定性试验，头孢替坦二钠HPLC法测定含量与纯度 的条件α8(250πιπιΧ4.6πιπι，5μπι)甲醇-磷酸盐缓冲液(取柠檬酸1. 42g，无水磷酸氢二 钠1.73g，加水溶解并稀释至1000ml，调节pH值至3. 6) (15 85)为流动相；检测波长为 254nm，柱温为室温，流速2ml/min，测定发现，其含量基本不变、有关物质物无明显增加。试 验结果说明本专利技术的头孢替坦二钠水合物具有良好的存储稳定性。表1.引湿试验结果取样时间(10小时)与0小时相比，增重％""头孢替坦二钠0. 5水合物5^131J 头孢替坦二钠1水合物3.85头孢替坦二钠无水物 _8ΛΙ_ 表2.加速稳定性试验结果样时间(6月)与0月相比，有关物质增加的倍数「00131—头孢替坦Ξ 1水合物0^9头孢替坦二钠0. 5水合物0. 47头孢替坦二钠无水物_0- 65 _头孢替坦二钠水合物的制备包括如下方法方法Α.在反应容器中在反应容器中，加头孢替坦酸，加水、C1-C6的低分子醇、 C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一种或几种，搅拌，10°C下加C1-C12的低分子胺， 搅拌溶解，10°C下在滤液中加碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠的一 种与水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种的溶液，搅拌反应0. 2-3小时，用无机酸或有机酸或其溶 液调节pH至6. 0 8. 0，将上述溶液加入到C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8 的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种 中，或在其中加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子 酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种，10°C以下放置，使固体充分 析出，抽滤，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C6的低分子 腈、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种洗1-3次，过滤，所得固体用水与C1-C6的低分 子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6 的低分子卤代烃中的一种或几种溶剂重结晶一次或多本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢替坦二钠水合物，其特征在于：分子式为Ｃ↓［１７］Ｈ↓［１５］Ｎ↓［７］Ｎａ↓［２］Ｏ↓［８］Ｓ↓［４］.ｎＨ↓［２］Ｏ，ｎ＝０．４～１．５。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘力，
申请(专利权)人：胡梨芳，
类型：发明
国别省市：44[中国|广东]