心脑血管治疗药物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及对人和哺乳动物的冠心病、心绞痛、心肌梗死，心律失常、缺血性脑疾病、脑血栓、脑出血及其后遗症、血管性痴呆、末梢循环障碍疾病，包括各种动脉闭塞症、脉管炎、糖尿病引起的微循环障碍、高血压、高脂血症、高粘血症；顽固性颈周综合征、椎基底动脉供血不足及其他缺血及伴有微循环障碍的疾病疾病的治疗或预防的药物——灯盏花乙素衍生物物及其制备和用途，该衍生物具有较好的存储稳定性，适用于制备对制备心脑血管疾病的治疗或预肪的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，具体地说是提供心脑血管治疗药物一灯盏花乙素衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
灯盏花乙素存在于中药灯盏花中，从药理上看，灯盏花乙素可改善微循环，增加脑血流量，提高血脑屏障通透性；改善血液流变学，降低全血粘度，抗血小板聚集作用显著，促纤溶活性，降低血纤维蛋白原，防栓溶栓；防治神经细胞内钙超载和胞外兴奋性氨基酸堆积，抑制蛋白激酶C位移激活或过度激活，减轻脑水肿，延缓缺血性脑细胞死亡，增加营养性心肌血流量，改善心肌微循环，并有一定的降血脂作用。目前临床上用于治疗脑血栓、脑出血及其后遗症；冠心病、心绞痛、心律失常；高粘血症；顽固性颈周综合征、椎基底动脉供血不足及其他缺血及伴有微循环障碍的疾病，在心脑血管疾病的治疗中具有重要的应用价值。目前，公开的文献仅报道了灯盏花乙素(C21H18O12. CAS No. :27740-01-8, 分子量462. 37)，到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道灯盏花乙素结晶水合物 C21H18O12 · nH20，η = 1. 7 2. 2]及其制备方法和用途。
技术实现思路
本专利技术所涉及的是灯盏花乙素衍生物及其制备方法和用途，进一步说，是涉及灯盏花乙素结晶水合物K1H18O12 · ηΗ20，η = 1. 7 2. 2，η可以是1. 75、1. 8、2、2. 1、2. 2或其之间的数字]及其制备方法和用途。本专利技术获得的含有结晶水的灯盏花乙素，令人惊奇的是，含结晶水的灯盏花乙素引湿性远低于不含有结晶水的灯盏花乙素，含有结晶水的灯盏花乙素水合物比不含结晶水的更能稳定的存在，便于储存和运输，并在室温下具有良好的水溶性，易于制成水溶性的制剂。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。令人惊奇的是，特征性的，本专利技术的水合物的热分析(TG-DTA)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出灯盏花乙素的结晶水合物，如其1.75、2.0水合物寸。本专利技术的灯盏花乙素水合物，为黄色或淡黄色粉末，能稳定存储。参考中国药典要求进行引湿性试验取灯盏花乙素无水物和本专利技术的水合物约lg，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重，25°c、相对湿度为75%，分别于试验Oh和4 取样，计算其引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本专利技术的水合物都高得多，本专利技术的灯盏花乙素的结晶水合物能更好地稳定存储，在RH75%、4(TC避光的条件下，将灯盏花乙素的结晶水合物和灯盏花乙素的无水物样品分别密闭与西林瓶中进行加速稳定性试验，色谱条件色谱柱=Kromasil C18 ^KtoimX 4. 6讓，5 μ m)，流动相甲醇-0. 磷酸(40 60)，检测波长335nm，流速Iml/ min，测定有关物质增加的幅度。结果见表1 2。 表1.引湿试验结果取样时间(48小时)与0小时相比，增重％灯盏花乙素2水合物灯盏花乙素1. 75水合物灯盏花乙素无水物0. 32% 0. 67% 6. 89%表2.加速稳定性试验结果取样时间㈩月)与0月相比，有关物质的倍数灯盏花乙素2水合物灯盏花乙素L 75水合物灯盏花乙素无水物0. 35 0.38 1.61说明本专利技术的灯盏花乙素结晶水合物具有更好的存储稳定性。灯盏花乙素结晶水合物的制备包括如下方法方法A在反应容器中，将灯盏花全草用2 20倍量(体积比)的水、或C1-C6的低分子醇、C2-C6的低分子腈、C3-C8的低级酮、C2-C8的低分子酯等中的一种或几种为溶剂进行提取(包括冷提、加热提取、或超声提取、或微波提取或回流提取等)一次至数次(1 6 次)，合并提取液，过滤、将滤液浓缩，浓缩物加水稀释，用碱调节pH为6. 5 9之间(所用的碱包括碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、精氨酸、赖氨酸、C1-C12的低分子胺等普通化学上定义的药学上可接受的路易斯碱或其碱性溶液)，过滤，过硅胶层析柱、 或大孔吸附树脂、或聚酰胺柱层析或葡萄糖凝胶树脂，用水或C1-C6的低分子醇、C3-C8的低级酮、C2-C6的低分子腈等中的一种或几种进行洗脱，滤液用酸调节pH为1 5(所用的酸包括盐酸、硫酸、磷酸、碳酸、磷酸二氢钠、乳酸、C1-C8的低分子酸等化学上定义的路易斯酸或其酸性溶液)，搅拌、放置、使沉淀充分析出，将所得沉淀过滤，用水与C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子酯、C3-C8的低级酮、C2-C6的低分子腈、C2-C6的低级醚、C1-C6的低级卤代烃、C1-C8的低分子酸等中的一种或几种为结晶溶剂，进行重结晶一次或数次，过滤，水洗或C3-C8的低级酮、C2-C6的低分子腈的一种或几种洗，将所得的固体干燥，得灯盏花乙素结晶水合物；或者方法B在反应容器中，将灯盏花全草用2 20倍量(体积比)的水、碱性溶液或C1-C6的低分子醇等中的一种或几种为溶剂进行提取(包括冷提、加热提取、渗鹿或超声提取、或微波提取或回流提取等)一次至数次(1 6次)，过滤，合并滤液，将滤液浓缩，浓缩物加水稀释，用碱调节pH为6. 5 9之间(所用的碱包括碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸氢二钠、 磷酸钠、碳酸钾、枸橼酸钠、精氨酸、赖氨酸、C1-C12的低分子胺等普通化学上定义的药学上可接受的路易斯碱或其碱性溶液等)，过滤，滤液过硅胶层析柱及大孔吸附树脂、或聚酰胺柱层析或葡萄糖凝胶树脂，用水或C1-C6的低分子醇、C3-C8的低级酮、C2-C6的低分子腈等中的一种或几种进行洗脱，滤液用酸调节PH为1 5 (所用的酸包括盐酸、硫酸、磷酸、碳酸、磷酸二氢钠、乳酸、C1-C8的低分子酸等化学上定义的路易斯酸或其酸性溶液)，放置， 使沉淀充分析出，将所得沉淀过滤，用水或C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子酯、C3-C8的低级酮、C2-C6的低分子腈、C2-C6的低级醚、C1-C6的低级卤代烃、C1-C8的低分子酸等中的一种或几种为结晶溶剂，进行重结晶一次或数次，过滤，水洗，将所得的固体干燥，得灯盏花乙素结晶水合物；本专利技术所涉及的提取过程中按照常规可使用提取溶剂充分浸泡灯盏花药材粉后再实施其它制备程序。本专利技术在制备过程中的过滤的方式可以是用滤布、漏斗、垂熔玻璃滤器、砂芯滤棒、板框式压滤机、微孔滤膜、陶瓷膜或超滤等的一种或几种过滤方式进行一次或几次过滤(1 6次).在制备灯盏花乙素结晶水合物所涉及的采用超滤除去杂质的方法或过程中，超滤器可选用平板式、卷式、管式、中空纤维式或圆盒式等，优选卷式和中空纤维式超滤器，采用截留相对分子质量4000 60000的超滤膜除去杂质，优选相对分子质量 6000 30000的超滤膜，更优选相对分子质量6000 20000的超滤膜。本专利技术的灯盏花乙素结晶水合物两种制备方法的制备过程中，“提取液用碱调节 pH为6. 8 9之间(所用的碱包括碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、碳酸钾、枸橼酸钠、C1-C12的低分子胺等普通化学上定义的药学上可接受的路易斯碱或其碱性溶液)，过滤，滤液过硅胶层析柱及大孔吸附树脂、或聚酰胺柱层析或葡萄糖凝胶树脂，用水或C1-C6的低分子醇、C3-C8的低级酮、C2-C8的低分子酯、C2-C6的低分子腈的一种或几种进行洗脱，滤液用酸调节PH为1 5 (所用的酸包括盐本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘力，
申请(专利权)人：胡梨芳，
类型：发明
国别省市：