Eletriptan氢溴酸盐一水合物制造技术

本发明专利技术提供式（Ⅰ）的ｅｌｅｔｒｉｐｔａｎ氢溴酸盐一水合物及其制备过程、其用途和含有所述一水合物的组合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及吲哚衍生物。更具体地讲，本专利技术涉及eletriptan氢溴酸盐一水合物，涉及其制备方法、其向无水eletriptan氢溴酸盐转化的方法、及其应用以及含有所述一水合物的组合物。eletriptan，3-(甲基)-5-(2-苯磺酰基乙基)-1H-吲哚，具有结构式 它公开于WO-A-92/06973。eletriptan被归类为5-HT1B/1D受体激动剂，它特别用于治疗偏头痛和用于预防偏头痛复发。eletriptan的无水α-和β-氢溴酸盐形式公开于WO-A-96/06842。WO-A-99/01135(PCT/EP98/041 76)公开了含有eletriptan半硫酸盐和咖啡因的药用制剂。如前所述，WO-A-96/06842公开了eletriptan的无水多晶型α-和β-氢溴酸盐形式。在此公开的本专利技术所强调的问题是获得eletriptan的盐的形式，它的特性尤其是稳定的和基本上不吸湿的。上述问题可以通过提供稳定的、无水的、α-型eletriptan氢溴酸盐加以解决。对于发展该药物，也即在此描述的无水β-型eletriptan氢溴酸盐的适合的固体剂型来说，这不是理想的选择，因为它是不稳定的，当进行下一步加工时，它具有通过多晶型转化向上述α-型转化的趋势。本专利技术所强调的问题是提供进一步稳定的、不吸湿的、结晶型的eletriptan氢溴酸盐，它具有可接受的溶解度和溶出特性，它可以经济地制备并经进一步加工提供该药物的适合的固体剂型。通过本专利技术所提供的(在此方面)eletriptan氢溴酸盐一水合物，令人惊奇的解决了这个问题。eletriptan氢溴酸盐一水合物具有式(I)结构 最有利的是，eletriptan氢溴酸盐一水合物在正常条件下是稳定的并且基本上不吸湿的。eletriptan氢溴酸盐一水合物的放射标记衍生物和任何其他同位素变体(variations)也包括在本专利技术的范围内。应该注意到的是WO-A-96/06842没有公开eletriptan氢溴酸盐一水合物的制备。由所述的吸湿性实验结果证明，在此所提及的无水α-型eletriptan氢溴酸盐在正常条件下基本上不吸湿。这些结果表明当于40℃和90％的相对湿度下放置4周，它最多吸收了1.23％重量的水，这是在极端的条件下(在此实验中，无水eletriptan氢溴酸盐需要吸收3.9％的水才能形成eletriptan氢溴酸盐一水合物)。相反，在此所提及的无水β-型eletriptan氢溴酸盐是不稳定的，当进一步处理时，经历多晶型转化为α-型。所以WO-A-96/06842没有特别公开eletriptan氢溴酸盐的稳定的一水合物形式。令人惊奇的发现，用氢溴酸或其合适的来源(如溴化铵)处理在水中或在含有足量水(其量足以促进所需要的一水合物形成)的有机溶剂中的eletriptan溶液，产生所述一水合物，通过上述方法已经能够有效的制备eletriptan氢溴酸盐y一水合物。在第二方面，本专利技术提供了自eletriptan制备eletriptan氢溴酸盐一水合物的方法。用于该方法的优选的有机溶剂包括与水可混溶或不可混溶的有机溶剂如四氢呋喃(THF)、丙酮、甲基。乙基酮、1，2-二甲氧基乙烷、甲基异丁基酮、乙酸乙酯和C1-C4烷醇(如异丙醇)。最优选的有机溶剂为THF和丙酮。可以用气体形式的或适合的溶液(如溶于水、乙酸、丙酮或THF)形式的溴化氢处理eletriptan的溶液。优选使用溴化氢在水中的浓溶液(如48％或62％(重量))。当采用非水来源的溴化氢时，在反应混合物中一定要有水存在。或者，溴化铵可以用作在水存在下形成溶液的溴化氢的来源。在本专利技术的第三方面，我们已经惊奇的发现除了一水合物外，任何其他形式的eletriptan氢溴酸盐(包括其混合物)均可通过从水中或从含有足够量水(其量足可促进所需的一水合物形成)的合适的有机溶剂中结晶，而转化为eletriptan氢溴酸盐一水合物。适合的有机溶剂包括丙酮、THF、1，2-二甲氧基乙烷和C1-C4烷醇如甲醇。在本专利技术的第四方面，我们已经发现，在适合的脱水条件下，eletriptan氢溴酸盐的任何水合物形式(包括eletriptan氢溴酸盐一水合物)或其混合物均可以转化为无水eletriptan氢溴酸盐。适合的条件包括浆液再结晶(reslurry)、结晶、适合的有机溶剂、任选加热。在此过程中采用的有机溶剂中可以容许少量的水。这些脱水条件可以任选包括蒸馏或有机溶剂的共沸蒸馏，用于除去水合物中结合的水。该过程中所使用的优选的有机溶剂包括甲苯、丙酮、THF和乙腈。其他适合的有机溶剂包括乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、工业甲基化酒精、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、环己烷、叔戊醇、二甲苯和二氯甲烷。作为选择，在减压和/或升高温度下或低湿度环境下，通过干燥水合物(如eletriptan氢溴酸盐一水合物)也可以进行上述转化。eletriptan氢溴酸盐一水合物可用于治疗5-HT1受体(特别是5-HT1B/1D受体)选择性激动剂治疗有效的疾病或症状。上述疾病包括偏头痛、复发性偏头痛、高血压、抑郁症、呕吐、焦虑症、饮食障碍(eatingdisorder)肥胖、药物成瘾、偏头神经痛、疼痛、慢性阵发性偏头痛和与血管障碍有关的头痛。eletriptan氢溴酸盐一水合物可以单独给药，但它通常以与适合的药用赋形剂、稀释剂或载体的混合物给药，根据预定的给药途径和标准药学实践来选择上述赋形剂、稀释剂或载体。例如，eletriptan氢溴酸盐一水合物可以以片剂、胶囊、小丸、酏剂、溶液剂或悬浮剂的形式口服或舌下给药，它们可以含有矫味剂或着色剂，它们可以制成速释或控释或速溶组合物。上述片剂可以含有赋形剂如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸，崩解剂如淀粉、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐，和制粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，可以包括润滑剂如硬脂酸镁、甘油benhenate和滑石粉。相似类型的固体组合物也可以作为明胶胶囊中的填充物使用。在此方面优选的赋形剂包括乳糖或乳糖(milk sugar)以及高分子量的聚乙二醇。对于水溶性悬浮液和/或酏剂，eletriptan氢溴酸盐一水合物可以与各种甜味剂或矫味剂、着色物质或染料结合，可以与乳化剂和/或悬浮剂和稀释剂如水、乙醇、丙二醇和甘油及其混合物结合。eletriptan氢溴酸盐一水合物也可以胃肠外注射，例如静脉注射、腹腔注射、鞘内注射、心室注射、胸骨内注射、颅内注射、肌肉注射或皮下注射，或者它可以通过输液技术给药。它最好以无菌水溶液形式使用，可以含有其他物质，例如足够量的盐或葡萄糖以使得该溶液与血液等渗。如果需要，上述水溶液应进行适合的缓冲(优选至pH为3-9)。根据本领域内技术人员所熟知的标准药学技术可以容易的完成无菌状态下的适合的胃肠外制剂的制备。对于患者的口服和胃肠外给药，eletriptan氢溴酸盐一水合物的日剂量水平通常为0.1-4mg/kg(以单剂量或分剂量)。所以eletriptan氢溴酸盐一水合物的片剂或胶囊可以适合地含有5-240mg(优选5-100mg)的活性化合物用于单次或两次或多次给药。医生在任何情况下将确定本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的ｅｌｅｔｒｉｐｔａｎ氢溴酸盐一水合物：＊＊＊ ．ＨＢｒ．Ｈ↓［２］Ｏ。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：CI达尔曼，RJ奥吉尔维，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]