医用气溶胶制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种医用气溶胶制剂，具体而言涉及一种含有特定药物、抛射剂和选择氨基酸、氨基酸衍生物和其混合物的稳定剂的医用气溶胶制剂。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
相关现有技术通过吸入将药物释放至肺部是一种治疗多种病症的重要方式，所述病症包括普通的局部疾病如支气管哮喘和慢性阻塞性肺部疾病，和某些全身性疾病，包括疼痛控制、囊性纤维变性等。甾族化合物、β2激动剂、抗胆碱能药、蛋白质和多肽是符合肺部给药目的的药物。上述药物一般是以可呼吸大小(直径小于约10μm)的颗粒的气溶胶形式给药至肺部。为了确保气溶胶中的适当粒度，可将颗粒制备为为可呼吸大小并且随后混合在含有抛射剂的混悬液制剂中。此外，可将制剂配制成溶液形式以回避对制剂内适当粒度的担忧。然而，溶液型制剂必须以可呼吸大小的产物颗粒或液滴的方式分配。一旦制成，气溶胶制剂被填充在装配有计量剂量阀的气溶胶罐内。在患者手中制剂经传动器分配，该传动器适合将剂量药物由阀门定向分配给患者。至关重要的是气溶胶制剂应稳定以使从计量剂量阀排放出的加压剂量可重现。在混悬液制剂中搅动后的快速(乳状液)分层、沉淀或絮凝是剂量无法重现的常见原因。当二元气溶胶制剂仅仅含有药物并且采用例如1，1，1，2-四氟乙烷抛射剂时或当此类制剂还含有少量表面活性剂时，上述问题尤为确定。阀门粘着也可引起剂量无法重现。为了克服这些问题，气溶胶制剂常常含有表面活性剂，表面活性剂的作用是作为助悬剂使混悬液在一定时间内保持稳定以便可重复给药。某些表面活性剂还具有乳化剂的作用，用于润滑阀门以确保阀门开动顺畅。多数原料已知并且公开应用在气溶胶制剂中作为分散助剂。然而，原料的适应性取决于制剂中所用的特定药物和抛射剂或抛射剂种类。有时难以使足够量的常规表面活性剂溶解在含氢氟烃(HFC)抛射剂，例如HFC-134a和HFC-227。共溶剂如乙醇用来克服这种问题，如美国专利号5225183所述。另一条避免使用共溶剂的途径是含有那些可溶于含氢氟烃抛射剂中并且在气溶胶制剂中是有效表面活性剂或分散助剂的材料。某些符合表面活性剂和某些聚乙氧基表面活性剂属于此类材料。专利技术概述令人惊奇地发现，无需向二元气溶胶制剂中加入共溶剂如乙醇，或表面活性剂如脱水山梨糖醇三油酸酯就可以获得新的医用气溶胶制剂。通过应用氨基酸、其衍生物或上述物质的混合物可以获得稳定的医用气溶胶制剂。专利技术详述本专利技术涉及一种适合加压释放的稳定的混悬液气溶胶制剂，其中含有(1)颗粒药剂或药物，(2)适当的抛射剂，和(3)适当稳定剂。适当的药剂或药物是适合吸入给药的药剂或药物，所述吸入被应用于经口和经鼻吸入疗法中。治疗类的药物或药剂包括心血管药物、抗变态反应药、镇痛剂、支气管扩张药、抗组胺药、镇咳药、杀真菌剂、抗病毒药、抗生素、痛觉药物、抗炎药、肽、蛋白质和甾类化合物。特别适用的药剂或药物包括沙丁胺醇(也称作舒喘宁)，阿托品，倍氯米松；倍氯米松的酯，例如其一丙酸酯和二丙酸酯；布地奈德、色甘酸、肾上腺素、麻黄素、芬太尼、9-去氟肤轻松、福莫特罗、异丙托溴铵、异丙肾上腺素、吡布特罗、泼尼松龙、沙美特罗、阿米洛利；氟地松酯，例如磷酸酯、一水合物和糠酸酯；(-)4-氨基-3，5-二氯-α-己基]氨基]甲基]苯-甲醇。还包括上述药物的适当酸加成盐、其水合物及其其他溶剂化物。因此，所述适当酸加成盐包括由无机酸获得的盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和高氯酸；以及由有机酸或的盐，例如酒石酸、柠檬酸、乙酸、琥珀酸、马来酸、富马酸和草酸。适当的药学可接受溶剂化物包括与乙酸乙酯、烷烃、醚、醇和水形成的溶剂化物。鉴于本专利技术制剂的目的，为了经肺部吸入给药，优选将药剂或药物微粉化，由此使有效量或部分(例如等于或大于90％)的药物成为颗粒。通常，颗粒的直径小于约10微米，并且优选小于约5微米，目的是使颗粒能够洗涤到呼吸道和/或肺部内。颗粒状药剂或药物以治疗有效量存在于本专利技术制剂中，所述有效量也就是指药物可作为气溶胶(例如局部)或经口或鼻吸入给药并且引起其预期治疗功效时的用量，通常优选施用一个剂量或数个剂量引起预期的治疗效应。颗粒状药物作为气溶胶由常规阀门如计量剂量阀给药。此处所用的术语“用量”是指适合本专利技术的量或浓度。构成治疗有效量的药物的用量根据多种因素变化，例如特定药物的效价，制剂的给药途径和施用制剂所采用的机械系统。所属领域普通技术人员鉴于这些因素可以选择特定药物的治疗有效量。一般地，治疗有效量应为约0.005重量份-约2重量份，基于100重量份抛射剂计。选择适用的抛射剂。适用的抛射剂是任何氟烃化合物，例如含有1-4氢的氟烃化合物(如CHF2CHF2、CF3CH2F、CHF2CH3和CF3CHFCF3)，全氟烃，例如含有1-4个碳原子的全氟烃(例如CF3CF3、CF3CF2CF3)；或上述抛射剂的任何混合物，其具有足以有效成为抛射剂的蒸汽压。一些典型的适用抛射剂包括常规的氯氟烃(CFC)类抛射剂，如抛射剂11、12和114的混合物。优选非CFC抛射剂，例如1，1，1，2-四氟乙烷(抛射剂134a)、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(抛射剂227)或它们的混合物。抛射剂优选以足以将多个选定剂量的药物由气溶胶罐内抛射出的量存在。选择适当的稳定剂。适用的稳定剂包括(1)氨基酸，选自(a)式HN2-R-COOH(I)的一氨基羧酸，(b)式H2N-R(COOH)2(II)的一氨基二元羧酸，和(c)式(H2N)2-RCOOH(III)的二氨基一元羧酸，其中R是含有1-22个碳原子的直链或支链烷基，其可以被一个或多个例如硫(-S-)、氧(-O-)、羟基(__OH)、氨基(-NH)、硫酸根(__SO4)的基团取代；下式的芳基 其中X是氢，卤素(F、Cl、BR、I)，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基，羟基和硝基；和杂环，例如噻吩基、呋喃基、吡喃基、咪唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、吡啶基和嘧啶基类混合物；(2)氨基酸的衍生物，选自(a)由无机酸和有机酸得到的氨基的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和高氯酸，所述有机酸例如是酒石酸、柠檬酸、乙酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、草酸；(b)羧酸基团的酰胺类化合物，例如谷酰胺，(c)由1-6个碳原子的脂族直链或支链醇获得的羧酸基的酯，例如L-门冬氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯(Aspartame)，和(3)氨基酸和氨基酸衍生物的混合物。适当的式I的氨基酸类化合物包括对羟苯甘氨酸(glycin)、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、异缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、组氨酸、色氨酸、脯氨酸和羟基脯氨酸，例如反式-4-羟基脯氨酸。式II的化合物包括天门冬氨酸和谷氨酸；式(III)的化合物包括精氨酸、赖氨酸、羟赖氨酸、鸟氨酸、天冬酰胺和瓜氨酸。气溶胶制剂适宜含有有效量的稳定剂以使该制剂比不含稳定剂的相同制剂更加稳定，致使搅动后药物不会迅速沉淀、分层或絮凝达到妨碍药物的可重现给药。如果制剂在搅动后约2或3秒内保持药物浓度基本均匀，则可以获得可重现给药。稳定剂的特定有效量的具体用量取决于特定稳定剂、特定抛射剂和制剂中所用的特有药物。因此，实际上无法例举适用于本专利技术特殊制剂的特定有效量，但是所属领域普通技术人员依据上述因素可很容易地测定出该用量。然而一般地，稳定剂在制剂中的含量是约0.000002％(重量)-约20％(重量)，更优本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种医用气溶胶制剂，其中含有：（ａ）治疗有效量的颗粒药剂；（ｂ）抛射剂；和（ｃ）选自氨基酸、其衍生物或其混合物的稳定剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A阿杰，AJ库特，
申请(专利权)人：气体药品技术公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]