一种医用气雾剂制剂制造技术

本发明专利技术涉及医用气雾剂制剂，更具体地说，涉及含有粒状药物，推进剂和包括添加水的稳定剂的医用气雾剂制剂。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请为分案中请，原申请的申请号是99816137.3(PCT/US99/28644)，申请日是1999年12月3日，专利技术名称为“一种医用气雾剂制剂”。本专利技术背景专利
本专利技术涉及一种医用气雾剂，尤其是一种含有含添加水的稳定剂的医用气雾剂。相关技术的描述药物通过吸入法运送到肺是治疗多种疾病的重要手段，包括一些普通的局部疾患如支气管哮喘和慢性阻塞性肺病，还有一些全身性疾患包括激素替代，疼痛处理，囊性纤维化，等。类固醇、β2激动剂、抗胆碱能剂、蛋白质和多肽就是基于此目的进行肺部给药的药物。这些药物通常以可吸入大小(直径小于约10μm)的气雾颗粒形式被吸入肺中。气雾剂制剂可表现为一种液体或干粉。为保证液体气雾剂的适当的颗粒度大小，作为一种悬浮液，颗粒被制备成可吸入的尺寸大小，然后混匀加入含有推进剂的悬浮剂中。换一种说法，为避免制剂中出现的适当的颗粒度大小的问题，制剂可被制备成溶液形式。然而，溶液制剂一定被调剂成能产生被吸收大小的颗粒或液滴的方式。气雾剂制备好以后，填入一个配备计量剂量阀的气雾剂金属罐中。在病人手中，通过采用一个调节器把制剂剂量从阀门分配给病人。保持气雾剂制剂的稳定很重要，这样从剂量阀释放的压缩服药量可以再现。在悬浮制剂中，振荡后的快速凝乳、沉积或絮凝通常是使服药量无法再现的原因。当使用仅包含药剂和推进剂如1，1，1，2-四氟代乙烷的二元气雾剂制剂和包含少量表面活性剂的这类制剂时会尤其出现这种情况。过滤器的黏附也会引起服药量的不可再现性。为了避免这些问题，气雾剂制剂经常包括表面活性剂，表面活性剂用作悬浮剂，可帮助悬浮液稳定足够的时间以使服药量可再现。一些表面活性剂还可用作润滑剂，润滑过滤器以保证顺利促动。已知有上万种物质可用作气雾剂制剂中的分散助剂。物质的适用性则取决于特定药物和推进剂或者制剂中所用的推进剂的类别。把足量的常用表面活性剂溶解在氟化烃(HFC)推进剂如HFC-134a和HFC-227中，有时会比较困难。共溶剂如乙醇已被用于解决这一问题，如美国专利NO.5,225,183中所述。另一种避免共溶剂的方法包括可溶于氟化烃推进剂中并且据说是气雾剂制剂中有效的表面活性剂或分散助剂的物质。这些物质当中有一些氟化表面活性剂和一些聚乙氧基表面活性剂。在本领域众所周知，传统气雾剂制剂中水的存在会导致大量潜在问题，如制剂的稳定性，不均匀的剂量供给和一些情况下推进剂中的游离基反应。因此，一般认为这些制剂应基本上保持无水。在这些制剂的制作和贮藏期间采取的严格的去除空气湿度，被称为“逐步形成”的制剂水和“初生”制剂水，增加了制备包含药物的满意稳定的气雾剂的难度，并提高了终产品的整体费用，尤其是当使用湿气隔离物，如箔袋，作为第二级包装的时候。已发现二丙酸倍氯米松一水化合物是一个例外。据报道，这种除结合其水合水外，还结合一定量水的特殊药物的制剂是稳定的。在这方面，可参阅美国专利No.5,696,744。然而，人们所没有认识到的是，尽管作了各种努力，但是在药物气雾剂制剂的加工过程中，会在制剂中形成水，这些不能被消除并且总是存在(“逐步形成的”和“初生”制剂水)。最让人惊奇和意料不到的是，含有初生制剂水的这样的制剂可通过如下方式得以稳定存在一定浓度的除初生或逐步形成的制剂水以外的稳定药物制剂的添加水，并且添加水的浓度比在US 5696744中报道的二丙酸倍氯米松一水合物制剂所需的浓度低很多。专利技术概述人们惊奇地发现，不使用加入到二元气雾剂中的共溶剂如乙醇，或表面活性剂如去水山梨糖醇三油酸酯，可得到新的医用气雾剂。使用添加水可得到稳定的气雾剂制剂。专利技术详述本专利技术涉及一种适于加压后输送的稳定的悬浮气雾剂制剂，包括(1)粒状药剂或药物，(2)适当的推进剂，和(3)包括添加水的稳定剂。一种适当的药剂或药物，适于用于经口或鼻吸入治疗的吸入法给药。这些药物或药剂的治疗目录包括心血管药、抗过敏药、镇痛剂、支气管扩张剂、抗组胺药、止咳药、抗真菌药、抗病毒药、抗菌素、疼痛药剂、抗炎药、肽类、蛋白质和类固醇。特定的适当的药剂或药物，包括舒喘灵(也被称为羟甲异丁肾上腺素)、阿托品、布地缩松、色甘酸钠、肾上腺素、麻黄碱、芬太尼、9-去氟肤轻松，福莫特罗，异丙托溴铵，异丙肾上腺素，吡布特罗、氢化泼尼松、醋酸曲安缩松、沙美特罗、氨氯吡脒、氟地松酯如磷酸盐、一水化合物和糠酸盐，(-)4-氨基-3，5-二氯-α-乙基]氨基]甲烷基]苯基-甲醇。还包括以上药物的合适的酸加成盐、水合物和其它溶剂化物。在这方面，合适的酸加成盐包括从无机酸盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和高氯酸，还有有机酸，如酒石酸、柠檬酸、醋酸、琥珀酸、马来酸、富马酸和草酸获得的盐。合适的可药用溶剂化物包括醋酸乙酯、烷类、醚类和水。为达到将本专利技术制剂吸入肺中的目的，最好将药剂或药物微粒化，从而使药物的治疗有效量或部分(如，90％或更多)是微粒。通常，这些微粒的直径大约小于10μm，最好小于约5μm，以便这些微粒可被吸入呼吸道或肺中。本专利技术的药剂或药物微粒以治疗有效量存在，即一定量的药物以气雾剂经口或鼻吸入给药，得到预期疗效，通常优选一个或数个剂量。药物颗粒从常规阀如计量剂量阀中以一种气雾剂形式给药。这里所用的“量”根据上下文指“数量”或“浓度”。构成治疗有效量的药物的量依一些因素而变，如特定药物的药效，制剂的给药途径和用以控制制剂的机械系统。本领域的一般技术人员根据这些需考虑的因素，可以选择一个特定药物的治疗有效量。按100重量份推进剂计，治疗有效量一般为约0.001重量份到约2重量份。选择适当的推进剂。合适的推进剂可以是任一种碳氟化合物，如包含1-4个氢的碳氟化合物(象CHF2CHF2，CF3CH2F，CH2F2CH3和CF3CHFCF3)，全氟化碳化合物，如含1-4碳的全氟化碳化合物(象CF3CF3，CF3CF2CF3)；或以上所述的任一混合物，有足够的蒸气压来反映其作为推进剂的作用。一些典型的合适的推进剂包括传统的氟氯化碳(CFC)推进剂如推进剂11，12和114的混合物。非CFC推进剂如1，1，1，2-四氟代乙烷(推进剂134a)，1，1，1，2，3，3，3-七氟代丙烷(推进剂227)或优选其混合物。推进剂的量足以推进气雾剂罐中选择的多种剂量的药物。选择合适的稳定剂。合适的稳定剂是“添加水”。此处所用的“添加水”指一定量的水，(1)开始时与气雾剂制剂的其他成分如药剂，推进剂一起加入，或者在其他成分如药剂、推进剂混合并加工之后加入，(2)是除一直存在的，并且在气雾剂制剂制作和、或储存期间逐步产生的水，即“逐步形成的”或“初生”制剂水之外的水，和(3)是以一定量存在，以使普通的含有初生制剂水的不稳定的医用气雾剂稳定。相对于不含添加水、即仅含初生制剂水的相同制剂，气雾剂制剂优选不含添加剂的相同的制剂有关的制剂，包含制剂稳定有效量的添加水，这样药物在快速振荡阻止药物剂量重复后不发生沉淀、凝乳和絮凝。如果制剂在振荡后2或3秒，药物浓度能基本均匀，就能达到剂量再现。构成有效量的添加水的特定的量取决于制剂应用的特定的推进剂和特定的药物。因此，不必为使用本专利技术的特定制剂而列举特定的有效量，但本领域的技术人员考虑以上所述因素后，能较易确定这些有效量。然而通常，制剂中存在的添本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种医用气雾剂制剂，包括：（ａ）治疗有效量的粒状药物；（ｂ）推进剂，和（ｃ）以一定量存在的含有添加水的稳定剂，所述添加水是（ａ）除初生制剂水之外的水，（ｂ）其作用是稳定制剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A阿杰，AJ库蒂，
申请(专利权)人：气体药品技术公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]